检索历史 清除

摘要目的：脑血管疾病的发病率和死亡率都很高，严重地威胁着人类的健康，它与恶性肿瘤冠心病构成人类死亡的三大疾病。蛛网膜下腔出血(SAH)是神经外科常见而且特别严重的出血性脑血管疾病。SAH是指脑底部或脑表面的病变血管破裂，血液直接流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征，约占急性脑卒中的10％。发生SAH的主要原因包括先天性颅内动脉瘤、脑血管动脉瘤、高血压、脑动脉硬化、颅内肿瘤、血液病、脑底异常血管网症、动脉炎、脑炎、脑膜炎等，其中由动脉瘤破裂所导致的SAH所占的比例远远高于其他原因导致的SAH的比例。由于脑血管解剖结构的特殊性和血流动力学原因，颅内动脉系统较颅外动脉易发生动脉瘤。颅内动脉瘤是一种严重危害人类身体健康的疾病，其发病急，病程凶险，约90%的患者以SAH发病，首次出血后的幸存者，若未得到及时正确的处理，3周内将有40%的病例发生再出血，其再出血后的死亡率、致残率高达80%，可见颅内动脉瘤以高致残率和致死率给家庭和社会带来了不可预知的负担。因此，研究影响动脉瘤性SAH患者预后的相关因素及早期预测显得十分重要。动脉瘤性SAH常见的主要并发症有脑血管痉挛（CVS）、脑积水、再出血、一少部分患者还可能出现癫痫、上消化道应激性出血、肺水肿等。其中CVS是既常见又严重的并发症。动脉瘤性SAH后所因起的脑血管痉挛（CVS）是由1支或多支颅底大动脉血管平滑肌收缩所造成的病理生理状态，因脑血管收缩使受累区域血供减少，引起缺血性神经功能损害而成为致残、致亡，影响预后的主要原因。CVS一旦发生，通常难于逆转，对血管扩张药物的反应性较差，可导致继发性缺血性脑损害。人们运用内科及外科手术方法治疗aSAH后血管痉挛，还有一些治疗CVS的药物试验正在进行。其中，只有为数不多的方法被证实是有效的。虽然人们一直在对血管痉挛的病理生理学进行研究，但是CVS的治疗仍然是一个难题。目前对引起CVS的危险因素尚不明确，给防治带来很大被动。通过研究CVS的危险因素，早期预测其发生，尽早制定针对性治疗措施，对防治CVS，降低aSAH患者的致残率和死亡率有重要的意义。<br>　　最近，学术界越来越关注动脉瘤性SAH后脑动脉的炎症反应对CVS发生发展的作用。血管内皮素是被公认的致血管痉挛物质，其强度是血管紧张素、神经血管加压素和神经肽的10倍，可引起严重而持久的脑动脉收缩。可通过Rho/Rho激酶和蛋白酶C信号系统发挥血管收缩作用，在人和动物中Rho激酶活性升高，在CVS的发病机制中发挥重要作用。IL-6来源于单核-巨噬细胞、淋巴细胞以及非淋巴类细胞产生的多功能因子，在免疫调节中发挥着重要的作用。已有文献提出，IL-6可被推测为预测SAH后脑血管痉挛的指标之一，但是由于暂缺大样本的对照研究，因此临床上暂时不能将脑脊液IL-6检测列为预测CVS常规指标。脑脊液中的TNF-α是一种反应CVS严重程度较敏感的标志物，TNF-α对毛细血管有毒性作用，增加毛细血管通透性，促成凝血状态和脑血管痉挛，在SAH后CVS的发展及预后中起重要的作用。<br>　　本研究拟通过收集新疆医科大学第一附属医院神经外科收治的aSAH的患者的一般人口学资料及临床相关资料，分析aSAH的相关临床特征，以及探讨aSAH严重程度的影响因素，为aSAH的临床诊断，治疗以及预后提供重要的临床流行病学研究基础，改善该人群的预后及生活质量。同时，通过采用单因素和多因素logistic模型，回顾性分析aSAH后发生CVS的影响因素，为CVS病因和预后研究提供可参考的重要依据。通过选取在SAH急性期(小于72小时)给予开颅显微外科手术夹闭或血管内微弹簧圈治疗的动脉瘤性SAH患者，检测患者术后不同时间段脑脊液中IL-6、ET-1、TNF-α水平，并确定患者发生发生CVS的情况，分析两者之间的关联，探讨三项炎性指标对急性蛛网膜下腔出后脑血管痉挛的预测作用，为此类病人血管痉挛的防治提供了新的依据，同时也为临床上针对血管痉挛的治疗方式提供了新的思路，完善对于急性SAH这一致死性疾病的规范化治疗。<br>　　方法：<br>　　（1）新疆医科大学第一附属医院神经外科为全疆最大的神经外科治疗单位，以脑血管病和肿瘤为其特色，每年收治全疆绝大多数自发性蛛网膜下腔出血患者，选在我院神经外科收集病人具有一定的代表性。从2013年1月1日至2014年12月30日在新疆医科大学第一附属医院神经外科收治的SAH里面筛选出符合aSAH的患者457名。收集患者年龄、性别、吸烟史、高血压病史、动脉瘤的大小、动脉瘤的数目、动脉瘤的部位、动脉瘤破裂次数、头颅CT上蛛网膜下腔出血的Fisher分级、入院时病情Hunt-Hess分级、治疗方式(开颅手术夹闭或血管内栓塞)、动脉瘤的干预（包括开颅手术夹闭和血管内栓塞）时间、小剂量尼莫同、脱水剂、电解质变化、血糖、血脂、发病时体温，血钙水平、白细胞计数，血小板计数等相关指标。分析aSAH患者的临床流行病学特征。<br>　　（2）将上述457患者分为发生CVS者和未发生CVS者，并采用单因素和多元logistic回归模型，分析aSAH患者发生CVS的影响因素。<br>　　（3）选取新疆医科大学第一附属医院神经外科经全脑血管造影(DSA)确诊为动脉瘤性SAH急性期患者89例，入院时均给予Hunt-Hess评分以判断SAH对病人造成的损伤。每个病人术前24内均行头颅CT扫描检查以判定手术前的颅内出血程度，并进行Fisher分级。89例患者均接受开颅显微外科手术夹闭或血管内微弹簧圈治疗，两种治疗术后常规给予静脉推注尼莫地平注射液解痉、并予3H疗法扩容治疗。在术后第7天行经颞窗的双侧大脑中动脉M2段的TCD检查患者发生痉挛情况，并将患者按照发生痉挛的情况分为痉挛组和未发生痉挛组两组。在术后第一天为患者置放Arrow常规腰大池持续引流装置。在术后第1天及第7天留取脑脊液10ml，离心后留取上清液4ml送-80摄氏度冰箱保存，使用双抗体夹心Elisa法检测脑脊液中IL-6、ET-1、TNF-α的含量，并进行组间比较。<br>　　（4）统计方法：计量资料以（均数±标准差）表示，如果符合正态性、方差齐性，多组间比较选用完全随机设计多组间单因素方差分析；如果不符合正态性、方差齐性，则采用秩和检验；CVS影响因素分析采用多元logistic回归模型。使用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，检验水准α=0.05。P＜0.05时说明差异有统计学意义。<br>　　结果：<br>　　（1）本研究中，纳入病人总共457例，其中男性184例（40.3%），女性273例（59.7%），平均年龄为（52.34±11.56）岁。患者各民族分布为维族121例（26.5%）、汉族248例（54.3%）、其他民族88例（19.2%）。春季入院患者71例（15.5%）、夏季入院患者128例（28.0%）、秋季入院患者136例（29.8%）、冬季入院患者122例（26.7%）。一级高血压患者11例（5.8%）、二级高血压患者36例（18.8%）、三级高血压患者144例（75.4%），无高血压病史者256例（56.0%）。有糖尿病史者211例（51.3%），无糖尿病史者200（48.7%）。患者当中吸烟者83例（18.2%）。白细胞、血糖、血钙、甘油三酯、血小板异常患者分别占57.5%、46.2%、47.5%，32.8%和3.8%。K+升高的患者为7例（2.1%），降低的患者为178例（52.8%）。Na+升高的患者为39例（11.6%），降低的患者为117例（34.8%）。Cl-升高的患者为67例（19.9%），降低的患者为39例（11.6%）.入院时Fisher分级：一级24例（5.3%）、二级243例（53.2%）、三级80例（17.5%）、四级110例（24.1%）。入院时HUNT-HESS分级：一级11例（2.4%）、二级291例（63.7%）、三级84例（18.4%）、四级38例（8.3%）、五级33例（7.2%）。动脉瘤数目：一个383例（83.8%），两个62例（13.6%），3个10例（2.2%），4个2例（0.4%）。动脉瘤部位：前交通动脉瘤181例（39.6%）、大脑中动脉89例（19.5%）、后交通动脉瘤99例（21.7%）、颈内动脉瘤40例（8.8%）、基底动脉瘤12例（2.6%）、小脑动脉瘤6例（1.3%）、椎动脉瘤3例（0.7%）、大脑前动脉瘤17例（3.7%）、其他10例（2.2%）。动脉瘤大小：小型157例（34.4%）、中型145例（31.7%）、大型13例（2.8%）、巨大型1例（0.2%）。动脉瘤破裂次数：破裂1次399例（87.3%）、破裂2次58例（12.7%）。采用夹闭的方式治疗285例（62.4%），栓塞88例（19.3%），保守治疗61例（13.3%），放弃治疗9例（2.0%）。治疗过程中使用脱水剂332例（75.8%），使用尼莫同400例（91.7%）。不同性别、民族、年龄组、入院季节在Fisher分级和Hunt-Hess分级之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。高血压史和吸烟史在Fisher分级和Hunt-Hess分级之间的差异均无统计学意义（P>0.05），而糖尿病史在Fisher分级和Hunt-Hess分级之间的差异有统计学意义（P<0.05）。血钾、血钠、血氯在Fisher分级和Hunt-Hess分级之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。血钙、甘油三酯、血小板异常在Fisher分级和Hunt-Hess分级之间的差异均无统计学意义（P>0.05），白细胞异常在Fisher分级之间的差异有统计学意义（P<0.05），但在Hunt-Hess分级之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。不同动脉瘤数目、不同动脉瘤部位、不同动脉瘤大小在Fisher分级和Hunt-Hess分级之间的差异均无统计学意义（P>0.05），动脉瘤破裂次数在Fisher分级和Hunt-Hess分级之间的差异有统计学意义（P<0.05）。<br>　　（2）单因素logistic回归分析显示入院季节、糖尿病史、白细胞、动脉瘤破裂次数、Fisher分级和Hunt-Hess分级于aSAH患者发生CVS相关（P<0.05），多因素logistic回归分析结果显示高血压史（OR=4.44,95%CI=1.84-10.69）、吸烟史（OR=3.60,95%CI=1.15-10.69）、改良Fisher分级（Ⅰ级/Ⅳ级 OR=0.061,95%CI=0.004-0.84；Ⅱ级/Ⅳ级 OR=0.26,95%CI=0.09-0.76；Ⅲ级/Ⅳ级OR=0.58,95%CI=0.19-1.71）、入院时Hunt-Hess分级（Ⅰ级/Ⅳ～Ⅴ级 OR=0.09,95%CI=0.007-0.97；Ⅱ级/Ⅳ～Ⅴ级 OR=0.17,95%CI=0.055-0.55；Ⅲ级/Ⅳ～Ⅴ级 OR=0.54,95%CI=0.16-1.79），小剂量尼莫同（OR=0.052,95%CI=0.004-0.75）、白细胞数（OR=1.22,95%CI=1.09-1.35）为aSAH后发生CVS的危险因素。<br>　　（3）脑脊液中IL-6、ET-1及TNF-α含量在术后第7天与第1天比较均有提高，其中脑脊液中IL-6、ET-1含量提高具有统计学意义(P<0.01)，但是脑脊液中TNF-α含量前后改变无统计学差异(P>0.01)。在术后第一天，发生痉挛组术后脑脊液中IL-6、ET-1含量，均高于未发生痉挛组，其差异有统计学意义(P<0.01)，但是脑脊液中TNF-α含量在发生痉挛组和未发生痉挛组之间无统计学差异(P>0.01)。在术后第7天，发生痉挛组术后脑脊液中IL-6、ET-1含量，均高于未发生痉挛组，其差异有统计学意义(P<0.01)，但是脑脊液中TNF-α含量在发生痉挛组和未发生痉挛组之间无统计学差异(P>0.01)。以400pg/ml为截断值，术后第1天IL-6预测动脉瘤性SAH脑血管痉挛。其灵敏度为75%，特异度为68%，阳性预测值73%。以20pg/ml为截断值，术后第1天ET-1预测动脉瘤性SAH脑血管痉挛。其灵敏度为65%，特异度为98%，阳性预测值97%。以500pg/ml为截断值，术后第1天TNF-α预测动脉瘤性SAH脑血管痉挛。其灵敏度为58%，特异度为78%，阳性预测值76%。<br>　　结论：<br>　　（1）aSAH发病年龄主要集中在中老年患者，其中女性患者较多见。aSAH发生与高血压、糖尿病及吸烟相关。当发生aSAH时，大部分患者白细胞计数、血钙、血小板、血脂、电解质发生异常。从Fisher分级和Hunt-Hess分级情况可以看出aSAH的严重程度与患者动脉瘤的特征有关。临床上小型和中型位于前交通动脉的动脉瘤所引起的SAH较多见。aSAH常见的临床治疗包括开颅动脉瘤夹闭和栓塞，患者基本上均使用尼莫同和脱水剂。<br>　　（2）SAH后CVS发生的危险因素较为复杂，而且由多种因素共同起作用。本研究结果表明患者高血压史、吸烟史、改良的Fisher分级、入院时Hunt-Hess分级是aSAH发生CVS的独立危险因素，小剂量尼莫同是其保护因素，白细胞计数是预测因子。其中高血压患者、吸烟患者发生CVS的比率均比无高血压史及吸烟史高；Fisher和Hunt-Hess分级级别越高发生CVS的可能性就越高；小剂量尼莫同是CVS发生的保护因素，白细胞升高为预示着发生CVS的患病风险增高。<br>　　（3）ET-1、IL-6、TNF-α增高对SAH后的CVS可能发挥较重要的作用，术后第一天和第七天ET-1、IL-6、TNF-α含量均有增高的趋势，它们增高程度可能与CVS的严重程度有关。通过测定ET-1、IL-6、TNF-α含量可以大致预测CVS发生发展程度，其中ET-1对CVS的诊断以及预测有很大的临床意义，IL-6和TNF-α对CVS的诊断以及预测也有一定的临床意义，但是需要进一步的研究验证他们的预测价值。