组蛋白去乙酰化酶HDAC1调控铁稳态的功能及机制研究-论文-万方医学网

组蛋白去乙酰化酶HDAC1调控铁稳态的功能及机制研究

二维码有效期 120s

收藏纠错

摘要铁稳态的维持对于机体健康至关重要，铁调素(Hepcidin antimicrobial peptide，HAMP)是调节铁代谢的关键激素，因此铁调素的上游调控通路是铁代谢领域的研究热点。近年来，研究发现表观遗传在铁代谢和铁调素调控中可能发挥作用，但具体的表观调控因子和分子机制还不甚清楚。基于此，在体外细胞水平使用表观遗传相关小分子库筛选出调控铁调素表达的药物恩替诺特(Entinostat，MS-275);并进一步确定了Entinostat及对应表观遗传因子组蛋白去乙酰化酶HDAC1对铁调素的调控效果，同时还展开了HDAC1调控铁调素的分子机制研究和体内动物模型研究。<br>　　通过对表观遗传分子库的筛选，发现Entinostat作为HDAC1的抑制剂能够显著的上调铁调素;Hdac1肝脏特异敲除小鼠的铁调素水平高于野生型。用Entinostat长期处理的血色病模型Hfe-/-鼠，能够上调铁调素和缓解肝组织中铁过载水平，而Entinostat对于另一种铁过载模型鼠Smad4fl/fl;Alb-Cre+的铁调素及铁水平没有影响，证实Entinostat调节铁调素需要SMAD4。进一步研究揭示HDAC1抑制铁调素不改变SMAD4或铁调素启动子区域组蛋白H3的乙酰化，而是通过与SMAD4结合，阻止SMAD4与铁调素启动子区域BMP-REs位点的结合，抑制铁调素转录活性。<br>　　本论文运用多种分子生物学手段阐明HDAC1调控铁调素的具体机制，同时在血色病小鼠模型中验证Entinostat对小鼠铁蓄积症状的改善作用，为铁代谢失衡疾病的防治提供新的药物靶点。