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摘要帕金森病(Parkinson''sDisease,PD)是一种常见的神经退行性疾病，好发于老年人群，其主要病理特征为神经细胞内蛋白质的病理性聚集，形成路易小体(LewyBody,LB)以及中脑黑质中多巴胺能神经元的凋亡及功能障碍。研究表明，PD病人肠道功能障碍的发生往往早于临床运动症状，提示PD病原可能是由肠道发生，并传递入脑。本文利用过表达人源α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)的人工染色体(BacterialArtificialChromosome，BAC)-α-syn-绿色荧光蛋白(GreenFluorescentProtein,GFP)转基因小鼠(Musmusculus)肠道进行了一系列实验，以研究PD病理变化从肠神经系统发生(EntericNervousSystem，ENS)和传递到脑的可能性及其病理机制。<br>　　首先，本文分析了BAC-α-syn-GFP转基因小鼠肠道PD相关的特征，以确定动物模型。分别对BAC-α-syn-GFP转基因小鼠肠道生理学和结肠形态学的年龄依赖性变化进行了研究。结果发现:随着年龄增加，转基因小鼠肠蠕动速度变慢，菌群失调更加严重，粪便含水量也减少;结肠中肠神经细胞内α-syn的含量及其磷酸化程度随着年龄的增加逐渐增加;同时，结肠中血管活性肠肽(VasoactiveIntestinalPeptide,VIP)和钙网膜蛋白(Calretinin，CR)也随着年龄的增加而增加，但神经性一氧化氮合成酶(NeuronalNitricOxideSynthase,nNOS)含量则没有明显变化。本文对BAC-α-syn-GFP转基因小鼠结肠年龄依赖性变化的分析，为后续研究PD病变在肠神经细胞中的发生、发展及从肠到脑的传播提供了有效的动物模型。<br>　　之后，本文研究了脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)对转基因小鼠PD相关症状的影响。对转基因小鼠用LPS灌胃三个周期(每个周期持续3周，其中加药1周，恢复两周)，并对其进行行为学、肠道生理学和形态学的观察。结果发现，LPS灌胃后，转基因小鼠爬杆行为测验得分变少，粪便含水量增加，并且肠蠕动速度减慢;在结肠肠神经细胞中α-syn含量及其磷酸化(Ser129)水平增加;中脑黑质多巴胺能神经细胞中磷酸化α-syn(Ser129)含量增加，多巴胺能神经元数量减少，且伴随纹状体多巴胺能神经纤维数量降低;结肠和脑的组织化学染色均没有检测到明显的炎症反应，而在处于肠-脑神经通路的蓝斑和迷走神经中检测到磷酸化α-syn(Ser129)的聚集。这些结果表明，BAC-α-syn-GFP转基因小鼠经胃施用LPS后，诱发肠神经细胞中α-syn的病理性聚集，且可能通过迷走神经传递入脑。<br>　　最后，本文研究了慢性结肠炎对转基因小鼠PD相关症状的影响。本文使用葡聚糖硫酸钠(DextranSulfateSodium，DSS)诱导转基因小鼠产生慢性结肠炎，通过检测小鼠的肠道生理学、行为学和结肠与脑形态学研究DSS诱导的慢性结肠炎对小鼠PD病理的影响。结果发现，DSS诱导的慢性结肠炎转基因小鼠结肠中肠神经细胞内α-syn聚集增加，中脑黑质致密部多巴胺神经元中磷酸化α-syn(Ser129)增加，多巴胺能神经元死亡，纹状体中多巴胺能神经纤维数减少;中脑黑质及其周围小胶质细胞活化程度增加;在迷走神经和蓝斑中检测到聚集的磷酸化α-syn(Ser129)。DSS诱导的慢性结肠炎转基因小鼠的研究结果显示，慢性结肠炎可以诱导肠神经细胞发生PD样的病理变化，同时经迷走神经通路和炎症通路造成中脑黑质多巴胺能神经元的凋亡。<br>　　本文对BAC-α-syn-GFP转基因小鼠肠神经细胞内α-syn的年龄依赖性变化特征，以及由LPS及DSS诱发肠神经细胞的PD相关性病理变化进行了系统研究，为进一步探索肠道微环境的变化与PD病变的发生、发展以及PD病变的肠-脑传播提供了直接的实验依据，为PD的预防及干预提供了理论基础。