摘要癌症是造成人类伤病的主要原因之一。临床上医治癌症的主要方法有放射治疗、手术、化疗。这些疗法在癌症治疗过程中仍然具有限制性。随着纳米技术的发展,许多铜基纳米复合物被开发出来应用于药物运输、光热治疗、化学动力学治疗、生物成像等。在以上背景下,基于过渡金属铜元素的物理化学性质,设计了一系列具有靶向性和特异性的纳米治疗系统用于癌症治疗。<br> 1、论文第一章简要概述了各种癌症治疗方法,详细介绍了铜基纳米材料的合成以及在癌症治疗领域的应用和发展。<br> 2、论文第二章设计了一种新型的核-壳结构的药物运送载体,中空硫化铜纳米球-阿霉素/氧化石墨烯纳米复合物(CuS-DOX/GO)。CuS-DOX/GO联合了光热治疗和化疗达到协同治疗的目的。CuS-DOX/GO由两种光热剂中空硫化铜(CuS)、氧化石墨烯(GO)和化疗药物阿霉素(DOX)构成。中空CuS作为DOX运载体,PEG修饰的GO纳米片则阻止了药物的泄露和增加了生物相容性。CuS的药物(DOX)负载量可达到1.75mg/mg(药物负载量/运输载体量)。在pH和近红外光的双重刺激下,12小时药物累计释放量可达到62%。此外,封装剂GO在避免药物泄露的同时提升了此纳米治疗体系的光热性能,进而提高光热治疗效果。体外细胞毒性实验表明,该体系基于光热治疗和化疗的协同治疗方法对人宫颈癌细胞HeLa的杀伤效果明显高于单一化疗方式。<br> 3、论文第三章选择双金属硫化物(CuCo2S4)取代CuS作为纳米药物运送载体,赋予其新的功能。构建了一个可特异性靶向肿瘤细胞的多功能纳米诊疗复合物,铜钴硫聚多巴胺-聚乙二醇-叶酸@阿霉素(CuCo2S4/PDA-PEG-FA@DOX)用于光热、化疗以及核磁成像。CuCo2S4作为纳米药物载体,最高药物负载量可达3.7 mg/mg(药物负载量/运输载体量)。肿瘤内部酸性环境和过量的谷胱甘肽(GSH)可触发作为封装剂的聚多巴胺(PDA)降解促进药物释放。用叶酸和聚乙二醇修饰纳米载体赋予其靶向性以及提高其生物相容性。PDA和CuCo2S4均为优良的光热剂,因此CuCo2S4/PDA-PEG-FA@DOX实现了光热-化疗联合治疗。另CuCo2S4中的钴元素可用于磁共振成像的造影剂。<br> 4、亚铜离子(Cu(Ⅰ))可催化过氧化氢(H2O2)产生高细胞毒性的羟基自由基(·OH)。大量的羟基自由基会破坏肿瘤细胞内的生物大分子,促进细胞坏死和凋亡。论文第四章合成了一种多酚类配位化合物没食子酸(GA)稳定的纳米点Cu-GA,在肿瘤细胞内高浓度的GSH和H2O2同时存在的条件下触发化学动力学治疗(CDT)。Cu-GA经由内吞过程进入肿瘤细胞内部后,原位实现GSH消融的同时还可一定程度上提高H2O2的浓度。二价Cu(Ⅱ)被GSH还原为一价Cu(Ⅰ),同时可诱导GSH消融。之后,生成的Cu(Ⅰ)依靠类芬顿反应催化局部H2O2生成对细胞高毒性的·OH,大量的·OH会造成肿瘤细胞坏死和凋亡。肿瘤细胞内高浓度的GSH和H2O2可显著提高CDT效率的同时对正常细胞也具有保护作用。此外,Cu-GA的尺寸仅为2.16±0.3 nm,具有较大的比表面积有利于提高其催化性能,并且有助于其被快速清除,避免长期的体内滞留,在体内治疗过程中使全身毒性降至最低。<br> 5、第五章对本论文的研究工作进行总结,并对铜基纳米治疗剂的后期研究工作及应用前景进行展望。
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