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摘要帕金森病是第二大类常见的神经退行性疾病，其主要病理变化是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的变性死亡和残存神经元中含有大量包涵体，即路易小体和路易神经突，它们主要是由α-突触核蛋白聚集体形成。目前已有多种α-突触核蛋白聚集的诱因被报道，其中铜离子与α-突触核蛋白具有特异性结合位点，二者相互作用会影响α-突触核蛋白的结构从而改变蛋白聚集。同时帕金森病患者尸检结果表明中脑黑质区铜离子含量和铜转运蛋白1的表达水平均显著降低。这些证据共同提示铜离子、铜转运蛋白1和α-突触核蛋白病理变化存在联系，然而三者之间的关系及内在机制仍不明确。因此，本文通过体内和体外多种实验模型研究了三者之间的联系。<br>　　本论文在第一章中一方面从流行病学调查、发病机制和治疗方法等方面系统性地梳理了帕金森病相关的研究进展，另一方面总结分析了铜离子和铜转运蛋白1与帕金森病之间存在的关系，特别是从酶活性、氧化应激以及蛋白相互作用等方面详细分析了现有报道中铜离子和铜转运蛋白1与α-突触核蛋白之间的联系。<br>　　本论文第二章主要是在体外实验模型中对三者之间的关系展开研究，我们分别在过表达α-突触核蛋白的酵母模型和HEK293细胞系中均证实了铜离子能够促进α-突触核蛋白的聚集。同时还发现通过下调铜转运蛋白1在酵母模型中的表达可有效抑制α-突触核蛋白的聚集，且在HEK293细胞系中通过RNA干扰技术降低铜转运蛋白1的表达也能够抑制α-突触核蛋白的聚集。<br>　　在本论文第三章中，我们采用Cre-loxP技术构建了多巴胺能神经元特异性敲除铜转运蛋白1的小鼠模型，发现该条件敲除小鼠生长发育良好，其多巴胺系统未发生病理变化，并且未出现与帕金森病相关的表型变化，这提示多巴胺系统缺失铜转运蛋白1可能不会诱发帕金森病。<br>　　本论文第四章为了进一步研究铜转运蛋白1和α-突触核蛋白病理变化在体内的关系，我们在该条件敲除铜转运蛋白1的小鼠右侧黑质区中注射重组腺病毒过表达α-突触核蛋白，构建了条件敲除铜转运蛋白1且过表达α-突触核蛋白的小鼠模型。研究发现敲除铜转运蛋白1能够抑制α-突触核蛋白的磷酸化和α-突触核蛋白的聚集。<br>　　在本论文第五章中，我们发现条件敲除铜转运蛋白1不仅能够防止由α-突触核蛋白病变引起的黑质纹状体通路神经退变，而且可以有效改善由α-突触核蛋白病变引起的相关运动功能障碍。<br>　　综上所述，本论文分别在体外和体内实验中证实了铜转运蛋白1的缺失能够有效抑制α-突触核蛋白病理性改变，特别是抑制α-突触核蛋白的聚集。值得注意的是，在动物体内通过敲除铜转运蛋白1能够有效抑制由α-突触核蛋白引起的多巴胺系统神经退行性病变。这些研究结果提示铜转运蛋白1可作为抑制α-突触核蛋白病理改变的潜在靶点，为α-突触核蛋白相关疾病，特别是帕金森病的治疗提供了新的研究思路和新颖的靶点。