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摘要顺铂是临床上使用最早的铂类抗肿瘤药物，其在体内的靶分子为DNA，但DNA并不是能与顺铂作用的唯一组分。体内还有大量能与铂作用的含硫生物分子存在（谷胱甘肽（GSH），含蛋氨酸（Met）及半胱氨酸（Cys）等侧链的蛋白），这些亲核试剂与铂类配合物具有很高的反应活性。研究表明这些相互作用与药物的毒副作用、失活和耐药性有关。二硫键是硫醇的氧化形式，因此铂类配合物与含硫分子（包括二硫键）的相互作用机理成了研究热点之一。另外，研究者在化疗过程中采用含硫的化学保护剂来减轻顺铂的毒副作用，例如：WR2721，BNP7787，Na<,2>S<,2>O<,3>等。铂类药物与蛋氨酸反应时生成S，N-配位的单核螯合物，［Pt（L-Met-S, N）<,2>］已从服用顺铂的患者尿液中分离出来并得到表征，被证实为顺铂的主要代谢产物。铂类药物在体外与半胱氨酸和谷胱甘肽的反应被用来推测其在体内与含硫蛋白的侧链和多肽的相互作用。 本论文以模型配合物［Pt（L-Met-S, N）Cl<,2>］和顺铂主要代谢物［Pt（L-Met-S,N）<,2>］为底物来研究与硫醇和二硫键断裂的反应，进一步推测可行的反应机理。第一章综述了近十年来铂类配合物与含硫生物分子的作用研究进展以及生物体中的二硫键的作用、断裂机理和与金属相互反应的研究。 第二章根据电喷雾质谱（ESMS）对模型配合物［Pt（L-Met-S, N）C1<,2>］与谷胱甘肽反应的检测结果，首次得到了稳定的三核、四核和五核Pt-GS配合物。我们采用高效液相色谱（HPLC）与质谱的联用对这些配合物进行分离和定性，用半制备色谱柱得到了三核和四核配合物的固体纯样品。进而对三核配合物进行了溶液和固体状态的各种表征（UV／Vis，CD和XPS），确定了该配合物中与金属离子铂配位的原子。 第三章利用质谱跟踪了模型配合物［Pt（L-Met-S,N）C1<,2>］与氧化型谷胱甘肽、催产素和胰岛素三种底物的溶液反应，并给出可行的反应机理。反应过程中检测到二硫键发生断裂再与模型配合物生成新的配合物。在与催产素的断裂产物中又采用二级质谱确 定了二硫键断裂的位置以及与铂结合的位点。模型配合物与胰岛素反应很明显，但二硫键是否断裂和断裂位置还不太清楚。 第四章研究了顺铂的主要代谢产物［Pt（L-Met-S.N）<,2>］与硫醇（GSH，Cys）的取代反应。结果表明［Pt（L-Met-S,N）<,2>］的顺式异构体比反式的更易于被硫醇所取代，同时也生成多核的Pt-GS配合物。取代反应的速度和生成物的聚合度与溶液pH值相关。 第五章采用生物学方法研究了顺铂的主要代谢产物［Pt（L-Met-S,N）<,2>］跨细胞膜过程。以顺铂作对比试验，我们选用一种肿瘤细胞（Jurkat cell）和一种正常细胞（绵羊红细胞）进行试验，对给药温育的细胞清洗、粉碎处理后利用ICP-MS测定细胞内金属铂的含量。结果发现细胞对［Pt（L-Met-S,N）<,2］的吸收能力要远远低于对顺铂的吸收，这与［Pt（L-Met-S,N）<,2>］的跨膜机制密切相关。进一步证实［Pt（L-Met-S,N）<,2>］没有生物活性与它在细胞膜中的低吸收有关。