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摘要中药是中华民族的宝贵遗产，几千年来一直是我国劳动人民防病治病的主要手段，随着21世纪的到来，传统中药制剂越来越不能满足人们的需要。工艺的落后、剂型的陈旧、质量评价的缺乏和不足都影响着中药走向世界，因此以中医药理论为指导，采用现代科学技术，对中药制剂进行现代化研究具有十分重要的意义。 精制冠心片为2005年版《中国药典》收载品种，由丹参、赤芍、川芎、红花和降香五味中药组成，用于心血瘀阻之冠心病、心绞痛，能明显降低心肌耗氧量，增加冠脉血流量，明显降低心肌缺血程度，减少体内血栓形成和心肌梗塞范围，并对心肌具有很好的保护作用，同时也可改善心悸、气短、胸闷、烦躁等症状。本文选择精制冠心片作为模型药物，应用现代工艺技术将其制备成渗透泵控释制剂，为中药现代化提供了一条新思路。 由于药典中精制冠心片的质量分析方法比较落后，无法对方中的药物进行准确的分析。为此我们建立了精制冠心方中指标性成分丹参素、芍药苷、阿魏酸和红花黄色素A的质量分析方法，采用薄层层析(TLC)方法对四种指标性成分进行定性鉴别，采用紫外分光光度法(UV)对红花黄色素A进行定量分析，采用高效液相色谱法(HPLC)对四种指标性成分进行定量测定。特别是首次建立了丹参素、芍药苷和红花黄色素A的综合HPLC分析方法，该方法快速、准确、方便，不用对样品进行前处理就可以直接进样，节省了大量的时间和精力，该方法国内外未见报道。对上述各定量方法进行了f<,2>因子比较，最终结果表明：不同测定方法和成分之间具有良好的相关性，从而为精制冠心控释制剂的研究提供了可靠而实用的分析评价手段。 精制冠心片的原制备工艺也比较落后，无法去除大量与药效无关的杂质，使得提取物的量很大，不利于制剂。另外降香的有效成分为挥发油，原片剂无法保证挥发油的稳定，从而也就不能保证临床用药的安全和有效。为了尽可能的去除与本药的临床疗效无关的杂质成分，使得方中的有效成分稳定可控，本文对方中的五味中药分别进行了提取纯化。采用水蒸气蒸馏法提取降香挥发油，用β-CD对挥发油进行包合，通过正交设计对降香挥发油的包合工艺进行优化，所得包合物经X-射线衍射法鉴定表明包合物已经形成。降香挥发油被包合后，使其固体化，有利于下一步制剂。采用水提醇沉法对丹参、降香黄酮进行提取纯化，采用大孔树脂法对赤芍、川芎和红花提取液进行纯化，所得中间体去除了大量与临床疗效无关的杂质成分，使处方中主药量大大下降。应用冷冻干燥法将各味药材的提取纯化液制备成精制中间体，保护其中有效成分不被破坏。上述方法为精制冠心渗透泵控释制剂的制备奠定了可靠的实验基础。 为了验证新工艺的合理性，考察了改进工艺前后的精制冠心方对垂体后叶素诱导的急性心肌缺血模型大鼠心电图的影响，以及对血中超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)的影响；同时还采用玻片法考察了精制冠心方的抗凝作用，经过主要指标药效学对比发现：精制中间体与精制冠心片的药效无显著差异，提示精制中间体的制备工艺是合理的。 虽然丹参素、芍药苷、阿魏酸和红花黄色素A药理作用的研究报道较多，但它们在肠道内的吸收机制报道却很少，所以本文采用大鼠在体肠吸收实验方法，首次对精制冠心方中四种主要指标性成分丹参素、芍药苷、阿魏酸和红花黄色素A的大鼠小肠吸收动力学进行了研究。实验结果表明：丹参素吸收速率常数在各肠段有显著差异，提示其主要吸收部位为十二指肠和空肠，在结肠和回肠部位吸收较少；芍药苷、阿魏酸和红花黄色素A在肠道内无特定吸收部位，各肠段的吸收速率无显著性差异；四种成分药物浓度在肠道各部位的下降与循环时间呈线性关系，表明吸收动力学为一级吸收。药物吸收量随药物浓度的增加而增加，而吸收速率常数基本不变，提示吸收为被动扩散机制。上述研究结果为将精制冠心方开发成缓控释制剂提供了生物学依据。 中医药基本理论的精髓在于强调人体的整体观，注重病因的辨证论治，讲求用药的综合性及其相互间的关系与影响。复方中药化学成分十分复杂，仅仅选择一种指标性成分进行检测是远远不够的，这是因为方中有效成分的理化性质不完全一样，一种成分的释放行为无法代替其余成分。因此我们采用了渗透泵技术，首次制备了多种成分同时释放的复方中药渗透泵控释片，并选择了方中主药丹参中的丹参素，赤芍中的芍药苷和红花中的红花黄色素A作为检测指标，分别检测三种成分的释放度曲线，这样可以更全面地反映精制冠心渗透泵控释制剂的释药行为。 本文首次制备了三种不同性质的指标性成分的同步释放的精制冠心单层和双层渗透泵控释片，并对渗透泵控释片心处方和包衣液处方进行了单因素考察。单层渗透泵片结果表明：阻滞剂种类、促渗剂的种类和用量、PEG的种类和用量以及包衣增重对药物的释放有显著影响；阻滞剂的用量、SDS的用量、孔径的大小和溶出方法对药物的释放无显著影响。在单因素考察的基础上确定了最优处方，最优处方三种指标性成分释放线性良好，相似性良好，且前八小时呈现零级释放(r=0.9955)；按照最优处方制备 3 批样品进行释放度考察，批内均一性和批间重现性均良好。双层渗透泵片结果表明：片芯含药层阻滞剂种类、促渗剂用量和表面活性剂用量，片芯助推层PEO 用量和NaCI用量，释药孔径大小对药物的释放无显著影响。助推层PEO 类型，PEG 的种类和用量以及包衣增重对药物的释放有显著影响。在单因素考察的基础上确定了最优处方，最优处方三种指标性成分释放线性良好，相似性良好，且0～12小时呈现零级释放(r=0=9959)；按照最优处方制备 3 批样品进行释放度考察，批内均一性和批间重现性均良好。在Beagle 犬口服精制冠心片和精制冠心单层渗透泵控释片的生物等效性实验研究中，分别检测了Beagle 犬单剂量口服两种精制冠心制剂后的芍药苷血药浓度，对精制冠心单层渗透泵控释片中芍药苷的体内药动学进行了研究。精制冠心片和精制冠心单层渗透泵控释片中芍药苷药动学参数分别如下：t<,l/2>为147.52±28.98 和276.60±24.24 min，C<,max>为210.49±23.89和94.36±14.0ng/ml，t<,max>为130.00±30.98和280.00±48.99min，AUC<,o-∞>为43066.50±10119.5l和42266.87±2654.90 ng·min/ml，MRT 为212.87±41.82和399.14±34.98min。精制冠心单层渗透泵控释片与普通片中的芍药苷相比C<,max>降低，T<,max>延长，具有良好的缓释效果；其相对生物利用度为101.8％。采用双单测检验法和(1-2α)％置信区间法对两种制剂的生物等效性进行判断，结果表明：两者AUC生物等效。通过反卷积分法证明精制冠心单层渗透泵控释片中芍药苷的体外释放与体内吸收相关性良好(r=0.9571)，这为精制冠心单层渗透泵控释片的开发和临床用药提供了依据。