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摘要本文对去甲斑蝥素体外抗肿瘤活性进行了较为系统的研究，主要阐述了去甲斑蝥素在三种肿瘤细胞：人黑色素瘤A375-S2细胞，人宫颈癌HeLa细胞，小鼠纤维瘤L929细胞中诱导细胞死亡的机制。 实验结果表明去甲斑蝥素对A375-S2、L929和HeLa细胞均具有明显的细胞毒活性，抑制细胞生长呈明显的时间和剂量依赖性。形态学方法、核荧光染色、DNA片段化分析、及LDH活力分析实验证实了去甲斑蝥素诱导A375-S2、L929和HeLa细胞死亡通过诱导细胞凋亡的机制。 去甲斑蝥素诱导A375-S2细胞凋亡的信号转导途径中多种基因、蛋白酶以及各种激酶参与了凋亡的调控。Bcl-2／Bax或Bcl-X<,L>／Bax的蛋白表达比率在给药后明显降低，促进了细胞色素c的释放，进而激活了caspase-9，caspase-9的激活引发了caspase的级联反应，导致下游的caspase-3的激活，caspase-3切开ICAD和CAD的复合物，释放的CAD切断DNA致使核基质崩塌导致细胞凋亡。同时，去甲斑蝥素诱发了p38和JNK激酶的激活，蛋白激酶C在去甲斑蝥素激活MAPK过程中起重要的调节作用。 去甲斑螫素作用L929细胞后，caspase家族抑制剂不抑制去甲斑蝥素诱导L929细胞的死亡，而促进L929细胞对去甲斑蝥素的敏感性，但caspasc-3抑制剂可时间、剂量依赖性的抑制去甲斑蝥素对L929细胞的作用。去甲斑蝥素作用24h后PARP蛋白发生降解，即激活成有活性的片断，同时ICAD也发生了降解。60 μmol／L去甲斑蝥素作用细胞12 h时Bax与Bcl-2的表达比率开始升高，在24，36h时非常明显，而Bcl-2家族另一抗凋亡蛋白Bcl-X<,L>表达在36h表达降低，同时PKC抑制剂staurosporine可抑制去甲斑蝥素诱导的Bel-X<,L>表达的降低，而对Bax和Bel-2蛋白表达影响较弱；MAPK家族中ERK和JNK蛋白的激活参与了去甲斑蝥素对L929细胞的作用，而p38蛋白的激活较弱：60 μmol／L，去甲斑蝥素处理L929细胞，随着作用时间的增加，p53蛋白的磷酸化增加，PI3-K的抑制剂wortmannin在12h时有效抑制了p53的激活，提示P13-K参与了去甲斑蝥素对L929细胞中p53激活的调控。 在去甲斑蝥素诱导HeLa细胞凋亡的过程中，激活了caspase-8，caspase-8的激活引发了caspase的级联反应，导致下游的caspase-3的激活，caspase-3裂解ICAD和CAD的复合物，释放的CAD切断DNA致使核基质崩塌导致细胞凋亡。去甲斑蝥素诱发了JNK和ERK激酶的激活，同时，p38在去甲斑蝥素诱导HeLa细胞凋亡中未被激活。去甲斑蝥素在诱导HeLa细胞凋亡的过程中可能激活了线粒体相关途径。 总之，去甲斑蝥素诱导的A375-S2、L929和HeLa细胞凋亡机制既有相似之处，又有各自信号转导的特点。