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摘要背景： 尾加压素Ⅱ(UII)是迄今为止发现的最强有力的缩血管物质，UII与其受体GPRl4结合后引起一系列生物学效应，与全身许多脏器疾病密切相关。近年来的研究结果证实多种血管活性物质参与了肝硬化及门脉高压的发病。肝星状细胞(HSCs)参与血管的收缩，活化的肝星状细胞通过产生大量的细胞外基质以及参与细胞外基质代谢的酶类(例如MMPs、TIMPs)共同导致肝纤维化的发生。UII及其受体拮抗剂在肝硬化大鼠的门静脉压力、血流动力学和肝纤维化进程中的作用及其机理在国内外的实验研究中尚未见到报道。 目的： 探讨尾加压素Ⅱ受体拮抗剂是否对CCl<,4>引起的大鼠门静脉高压、高动力循环状态和肝纤维化有阻滞作用。 材料与方法： 实验中采用的是通过CCl<,4>损伤引起的肝硬化门脉高压大鼠模型，随机分为正常对照组、肝硬变模型组、SB-710411治疗组。治疗组在用CCl<,4>造模的同时皮下注射尾加压素Ⅱ受体拮抗剂SB-710411 1μg/kg，每天一次，直到造模结束，共8周。大鼠处死前测量门静脉压、平均动脉压、门静脉血流速度、门静脉宽度；然后用放射免疫法测定血清层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)，用酶联免疫吸附法测定血清尾加压素Ⅱ的含量；取部分肝组织用甲醛固定后行HE染色和Masson染色并进行肝硬化分级；取部分肝组织测定羟脯氨酸含量；取部分肝组织用RT-PCR法检测UIIR、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、TIMP-1的mRNA表达并进行半定量分析。 结果： 1.门静脉压力、血流动力学结果：门静脉压力和门静脉宽度在模型组明显高于对照组、SB治疗组(P<0.01)。平均动脉压SB治疗组与肝硬化模型组和对照组相比有所下降(P<0.05)。门静脉血流速度在肝硬变模型组明显低于正常对照组和SB治疗组(P<0.05)。 2.放免测定结果：血清HA、LN在模型组明显高于对照组、SB治疗组(P<0.01)。 3.酶标测定结果：血清UII在模型组明显高于对照组、SB治疗组(P<0.01)。 4.肝硬化分级和HE及Masson染色结果：肝硬变模型组、SB治疗组大鼠肝纤维化程度明显加重，与对照组比较有非常显著性差异(P<0.01)；而SB治疗组的肝纤维化程度较模型组明显减轻，差别有非常显著性意义(P<0.01)。 5.肝组织中羟脯氨酸含量测定结果：肝硬变模型组含量明显高于正常对照组和SB治疗组(P<0.01)；SB治疗组含量虽较模型组有所下降，但仍明显高于正常对照组(P<0.01)。 6.肝脏Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、TIMP-1、UIIR的mRNA表达及半定量结果：模型组大鼠肝脏Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、TIMP-1、UIIR的mRNA表达明显上调(P<0.01)，而SB治疗组Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、TIMP-1、UIIR的mRNA表达明显下调(P<0.01)。 讨论和结论：1.UII参与了CCl<,4>肝硬化大鼠门脉高压的发病，UII受体拮抗剂可以有效地改善门脉高压症大鼠的高动力循环状态，降低门静脉压力。 2.应用UII受体拮抗剂可以有效降低肝硬化门脉高压大鼠血清肝纤维化指标HA和LN的水平以及肝组织中羟脯氨酸含量。 3.UII受体拮抗剂可以有效地下调CCl<,4>引起的肝纤维化大鼠肝脏的Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原以及TIMP-1 mRNA表达。 4.应用UII受体拮抗剂能够下调CCl<,4>引起的肝纤维化大鼠肝脏UIIR mRNA表达。