新型CaMKⅡ抑制蛋白hCaMKⅡNα对肿瘤生长和细胞周期的影响及其机制探讨-论文-万方医学网

新型CaMKⅡ抑制蛋白hCaMKⅡNα对肿瘤生长和细胞周期的影响及其机制探讨

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摘要钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)可调控机体多种生理及病理功能如细胞分化和生长。CaMKⅡ抑制剂可通过与Ca<'2+>/CaM结合位点的相互结合或影响催化功能来抑制CaMKⅡ的活性，可诱导细胞发凋亡，或细胞周期的阻滞，抑制肿瘤细胞的生长。到目前为止，已经发现了四种内源性的CaMKⅡ抑制蛋白(CaMKⅡN)：大鼠来源的rCaMKⅡNβ和rCaMKⅡNα，人来源的hCaMKⅡNβ和 hCaMKⅡNα。但对于内源性的CaMKⅡ抑制蛋白对细胞周期及相关蛋白的调控及其机制尚未见报道。hCaMKⅡNα是本实验室于2002年从人胚胎脑及骨髓基质细胞中克隆到的另一种新型CaMKⅡN。以往研究发现hCaMKⅡNα可结合活化的CaMKⅡ并抑制其激酶活性，同时hCaMKⅡNα可上调p27的表达，并导致细胞周期S期的阻滞，抑制结肠肿瘤细胞的生长。本研究主要对hCaMKIINa调控细胞周期进程及肿瘤生长的机制和信号通路进行了深入探讨。结果发现hCaMKⅡNα介导可通过阻断CaMKⅡ与MEK/ERK之间的cross-talk从而抑制p27的蛋白酶体降解途径，继而造成p27的累积，抑制cyclin A-cdk2的活性和RB的磷酸化，从而阻滞肿瘤细胞周期的进程。此外，hCaMKⅡNα还可抑制肿瘤细胞分泌某些免疫抑制因子，可能对肿瘤免疫逃逸起阻断作用。上述研究有助于阐明内源性CaMKⅡ抑制蛋白调控肿瘤细胞生长及细胞周期进程的分子机制，为结肠癌的治疗提供了新的途径。