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摘要第一部分:1W-2和NPPB基因多态性与收缩性心力衰竭的关联研究 背景与目的 基质金属蛋白酶家族(MMPs)是体内调节细胞外基质代谢的重要蛋白溶解酶，因而参与心力衰竭心室重构。在人心衰的过程中，MMP-2的激活参与心室重构，加重心功能恶化。B型利钠肽(B-type or brain natriureticpeptide，BNP)在心衰诊断、预后和疗效判断中的重要意义已经得到公认。本研究假设MMP-2和BNP前体蛋白(natriuretic peptide precursor B，NPPB)基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)可能增加收缩性心力衰竭的发病易感性。 方法 本研究采用关联研究来检验MMP-2和BNP基因多态与收缩性心力衰竭的相关性。入选我院2003年12月至2006年12月收治的605例收缩性心力衰竭患者和性别匹配的对照689例。根据文献选择MMP-2启动子区的三个多态性位点-1575 G/A(rs243866)、-1059 G/A(rs17859821)、-790 G/T(rs243864)。依据国际人类基因组单体型图计划(HapMap)挑选了中国人BNP基因(NPPB)中两个少见等位基因频率(minor allele frequency,MAF)>0.05的SNP位点-381 A/G(rs198389)、777 C/T(rs198388)。采用标准的PCR-RFLP进行基因分型。 结果 MMP-2基因rs243866的AA+AG基因型的频率在正常对照中显著高于收缩性心力衰竭患者(24.7％VS 17.9％，P=0.003)。进一步用多元logistic回归模型校正了多个传统危险因素(年龄、体重指数、吸烟史、血尿酸)后，携带rs243866A等位基因的个体较GG基因型的个体发生收缩性心衰危险性显著降低(OR0.693：95％CI：0.492-0.975；P=0.035)。单体型分析校正上述传统危险因素后，MMP-2三个多态位点构成的4种单体型与收缩性心衰发病显著关联(P=0.027)，GGG单体型的频率在病例显著高于对照组(P=0.038)。MMP-2基因rs17859821、rs243864位点以及NPPB基因rs198389、rs198388位点与收缩性心力衰竭的易感性无显著关联。 结论 MMP-2基因rs243866 A等位基因可能会降低个体收缩性心力衰竭的患病风险。NPPB基因rs198389、rs198388多态在中国人群中可能与收缩性心力衰竭的易感性无关。 第二部分:收缩性心衰患者的长期预后分析及与IuMP-2, NPPB基因多态性的相关性研究 背景与目的 基质金属蛋白酶家族(MIMPs)是体内调节细胞外基质代谢的重要蛋白溶解酶，在人心衰的过程中，MMP-2的激活参与了心室重构，加重心功能恶化。BNP在心衰诊断、预后和疗效判断中具有重要意义。本研究假设MMP-2和NPPB基因的单核苷酸多态性可能影响收缩性心力衰竭的预后。 方法 入选我院2003年12月至2006年12月收治的605例收缩性心力衰竭患者，于2007年5月至8月间通过电话、通信和门诊进行随访。根据文献选择MMP一2启动子区的三个多态性位点-1575 G/A(rs243866)、-1059 G/A(rsl7859821)、-790 G/T(rs243864)。依据国际人类基因组单体型图计划(HapMap)中国人BNP基因(NPPB)SNP资料，选择了全部2个MAF>0.05的SNP-381 A/G(rs198389)、777C/T(rs198388)。采用标准的PCR-RFLP进行基因分型。 结果 605例心衰患者中随访到526例(86.9％)，失访79例，失访率13.1％。随访时间0-47个月，中位数24个月。随访期间共有116例(22.1％)死亡，102例(19.4％)因心衰再次入院，3例(0.6％)再次心梗，24例(4.6％)行二次血运重建。1、2、3、4年生存率分别是86.9％，81％，77.9％和77.9％。携带MMP-2 rs17859821(-1059)A等位基因的收缩性心衰个体死亡率、心源性死亡率和总心脏事件率显著低于GG基因型的个体(OR=0.655，0.580，0.705；P=0.030，0.008，0.011)。进一步用多元Cox回归模型校正了多个传统危险因素(年龄、传导阻滞、LNEF、NYHA分级)后，含有-1059A等位基因的收缩性心衰个体较GG基因型的个体心源性死亡率和总心脏事件率有显著降低(OR=0.643和0.746；P均<0.05)。单体型分析的结果同样显示，单体型TAG和TGG与心源性死亡、心衰死亡、总心脏事件显著相关，TAG单体型的个体预后较好，TGG单体型的个体预后较差。TGG在心源性死亡病例的频率显著的高于存活者(0.70366：0.61557，sim P=0.014)，而TAG在心源性死亡病例的频率显著的低于存活者(0.17349：0.25685，sim P=0.01)。与单体型TGG相比，携带有TAG的个体因心源性死亡的危险性显著降低。MMP-2基因rs243866、rs243864位点以及NPPB基因rs198389、rs198388位点与收缩性心力衰竭的预后无关。收缩性心衰患者入院时NYHA分级和超声心动图INEF是预后的独立预测因素，年龄是死亡、心源性死亡和总心脏事件的独立预测因素。合并束支阻滞的收缩性心衰患者预后更差，但束支阻滞不是预后的独立预测因素。 结论 MMP-2基因rs17859821 A等位基因可能改善收缩性心力衰竭个体的预后。NPPB基因多态在中国人群中可能与收缩性心力衰竭的预后无关。