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摘要初上高原的人常常不能很快的适应高原低氧环境，从而产生一系列的病理生理过程和临床综合征，出现高原反应，严重的发展为高原脑水肿和高原肺水肿，危及生命。其根本原因是由于外界氧分压降低，导致低张性缺氧。线粒体是细胞的“能量工厂”，其通过消耗氧的氧化磷酸化过程为机体提供95％的能量。解偶联蛋白家族(Uncouplingprotein，UCPs)是线粒体内膜质子转运蛋白，作为质子漏通道，使氧化磷酸化形成的质子梯度降低，但不伴有ATP的生成，产生“无效氧耗”。近年来对UCPs的研究多涉及营养、代谢等领域，但在高原缺氧时UCPs在机体对于高原习服和适应中的作用未见报道。UCP4和BMCP-1是近年来才发现的特异在脑组织中丰富表达的UCPs家族成员，而缺氧时UCP4和BMCP-1在脑组织中的表达、异构体分布、功能特异性以及线粒体氧耗和ATP生成的关系尚无人问津。因此研究缺氧时UCPs活性和含量的变化及其对线粒体能量代谢和呼吸氧耗的影响，对提高氧的利用和能量的生成有重要的意义。 方法: 健康雄性SD大鼠暴露于模拟海拔5000米高原低压舱内，23小时/天，分别连续缺氧3天(急性缺氧组)和30天(慢性缺氧组)，同时设立平原对照组；各缺氧组与对照组分别在模拟高原低压舱内和平原断头处死，分离大鼠脑线粒体，Clark氧电极法测定线粒体氧化呼吸活性，寡霉素抑制法测定F0-F1ATP酶活性，罗丹明123法测定线粒体膜电位，HPLC分析脑组织线粒体内腺苷酸含量，[3H]-GTP结合法同时测定脑组织UCPs的活性与含量,RT-PCR检测UCP4、BMCP-1mRNA表达量，Westernblot测定UCP4、BMCP-1蛋白表达。 结果: 1.急性缺氧暴露可显著降低大鼠脑线粒体ST3、RCR、OPR，而ST4则显著增高；慢性缺氧脑线粒体ST3、OPR.较对照显著下降，而与急性组比较，ST4显著降低，RCR则显著升高。 2.急、慢性缺氧组大鼠脑线粒体ATP含量均显著下降，分别为对照的58.4％和71.4％。而慢性组则有所回升，显著高于急性组；急、慢性组AMP含量均较对照组显著增高；急性组ADP含量显著增高；急、慢性组ATP/ADP均显著降低，其中慢性组显著高于急性组。急、慢性缺氧组能荷均显著下降，相较于对照组分别降低20.1％、22.3％。 3.急、慢性组脑线粒体UCPs与[3H]-GTP结合的解离常数Kd均显著下降，各为对照的58.1％、75.8％;而慢性组则高于急性组。急性组线粒体UCPs结合[3H]-GTP的最大量Bmax显著增高，为对照组的2.9倍：慢性组则显著低于急性组，而与对照组无统计学意义差别。 急性组UCP4和BMCP-1mRNA和蛋白的表达均显著高于对照组及慢性组，其中UCP4、BMCP-1mRNA表达分别为对照组的2.34倍和4.08倍。慢性组BMCP-1mRNA和蛋白表达较对照组显著增高，而UCP4mRNA和蛋白表达则恢复至对照水平。 4.急、慢性缺氧组脑组织线粒体膜电位(MMP)和F0-F1ATP酶活性显著下降，其中急性组分别降为对照组的80.5％和55.4％，而慢性组则分别降为对照组的87.4％和77.5％，比急性组均有回升。 结论: 1、缺氧可显著增加大鼠脑线粒体UCPs活性。急性缺氧暴露可诱导大鼠脑线粒体UCP4、BMCP-1mRNA和蛋白的表达，增加脑组织中UCPs的含量，慢性缺氧时则有所回降，而急、慢性缺氧均可增加脑线粒体UCPs活性，表明UCPs(UCP4、BMCP-1)表达的增加是活性增高的主要因素。 2、缺氧时UCPs活性增强，驱散线粒体内膜质子梯度，同时增强线粒体ST4呼吸，使无效氧耗增强，从而使ATP合成减少，能量生成效率降低。 3、慢性缺氧暴露可在一定程度上使大鼠脑组织线粒体UCPs活性回降，增强氧化磷酸化功能，部分恢复ATP合成酶活性和线粒体内ATP含量。提示经长期缺氧习服.适应后脑组织UCPs活性的下降，使无效氧耗减少，能量生成效率提高，从而保持能量平衡，这无疑是慢性高原缺氧习服-适应的重要机制之一。