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摘要药物成瘾是一个严重的社会问题。它的形成受到遗传因素和环境因素的共同影响。目前成瘾机制研究领域存在若干重要问题亟待解决，包括(1)鉴定控制成瘾行为的基因和分子通路；(2)鉴定控制多种药物成瘾的共通分子通路；(3)如何从分子水平上解释成瘾行为的持久性；(4)如何理解药物成瘾行为的遗传学易感性并整合相关的数据；(5)如何进一步解读控制这类易感性的遗传因子；(6)如何解释遗传学易感性证据与传统分子生物学证据的冲突；(7)是否存在人类特异性新基因，用于控制某些人类特异性成瘾行为等。为了解释这些重要问题，在过去几十年里，科学家们用不同的技术手段进行了探索。然而，由于单一技术的局限性，这些分析很难从整体上把握成瘾机制。近几年来，得益于成瘾研究领域高通量数据的爆炸式增长，我们开始有机会从生物信息学和系统生物学角度对这些重要问题进行宏观的分析与探讨。<br>　　 在本文的研究中，通过对药物成瘾领域1000余项分子生物学研究的“元分析”，我们从分子水平上首次揭示了控制药物成瘾的基因网络全景图。我们鉴定出18条可能影响和控制毒品成瘾的分子通路，而其中有5条分子通路是四种成瘾性药物所共有的，它们可能作为控制多种药物成瘾的共通分子通路发挥作用；在这些通路的基础上，我们进一步构建了药物成瘾共通分子网络，并发现了以CAMKII为中心的耦连正反馈环拓扑结构。这一结构的存在为解释药物成瘾的持久性提供了新线索。<br>　　 虽然上述研究在较大程度上促进了人们对控制药物成瘾的核心分子环路的认识，但由于这些环路本身参与重要的生物学过程，包括学习、记忆等。对这些基因的活性修饰往往会导致严重后果，限制了它们在药物开发中的应用。相比而言，由遗传学手段鉴定出的成瘾易感性基因，其突变型在漫长的自然选择中被保留下来，因而对其活性的修饰所导致的生理效应可能会相对缓和，这些基因可能是更为理想的药物成瘾治疗靶点。在本文研究中，我们成功地整合了成瘾研究领域目前已有的遗传学易感性数据，并对它们进行了系统的‘元分析’；笔者进一步绘制了药物成瘾通过各种分子机制体现易感性的比例分布图并鉴定出121个成瘾易感基因：这些工作为从根本上理解遗传因素对成瘾行为的控制提供了宝贵的线索；此外，研究发现，虽然遗传学发现与传统分子生物学发现在基因水平上交集甚小，但这两类数据在基因相互作用水平上存在显著的相关性：这一发现在解释成瘾研究两类重要数据的冲突问题上迈出了重要的一步。<br>　　 我们进一步对细胞粘附性分子这一类成瘾强易感性因子进行了详细分析。我们系统地收集了人类细胞粘附性因子的完整集合，并从基因家族与功能、遗传特性、调控模式、表达模式以及疾病相关性五个角度对这个基因集合进行了系统注释与分析。首先，通过对蛋白结构域的分析，我们发现细胞粘附因子在哺乳动物中发生了明显的功能特化；在功能方面，我们发现这类基因除了在细胞质膜发挥细胞粘附功能以外，还发挥钙离子结合、蛋白激酶与磷酸化酶等分子功能；定位在某些受体复合物和细胞外基质等亚细胞层次；并参与信号转导、对外界刺激的应激性以及神经系统发育等生物过程。我们进一步发现在编码细胞粘附因子的染色体区域里，重组热点和拷贝数多态性均显著性地富集；而这类分子在调控方面更倾向于受到miRNA的调控和N型糖基化修饰。有更高比例的细胞粘附相关基因在cerebral cortex脑区具有高表达量。在与疾病的关联性方面，我们发现参与神经系统疾病的细胞粘附相关基因在数量上远高于随机水平，这从另一个角度说明了细胞粘附因子可能在脑中发挥着尤其重要的作用。我们构建了第一个细胞粘附因子相关的本体论架构CAMO，用于系统地存储和管理上述数据与信息。在这个本体论结构的基础上，我们进一步构建了第一个细胞粘附因子数据库OKCAM，并设计了多个友好的访问界面，提供对数据的方便检索。特别地，对这一类基因功能与宏观特性的深入理解以及对各种相关脑疾病行为的认识，促使我们从细胞粘附的角度深入思考各种控制复杂神经行为的分子机制。<br>　　 受这一工作的启发，我们发现参与细胞粘附性因子调控的抗流感药物“达菲”可能通过影响神经系统可塑性，出现神经类毒副作用。我们在生物信息学分析和文献调研的基础上，在国际上首次提出了人类唾液酸酶抑制假说，用于解释“达菲”在日本引起的神经类毒副作用。我们进一步利用分子模拟和生物化学实验相结合的研究模式，部分验证了这一假说。该项工作发表后，被美国FDA作为首例关于达菲副作用的机理假说在其年度报告中引用。<br>　　 最后，在上述‘元分析’基础上，我们鉴定出第一个人类特异性蛋白编码基因Alugen1，该基因可能参与控制某些人类特异性成瘾行为。我们从基因结构、进化分析、转录表达、蛋白表达以及疾病相关性多个角度证明，Alugen1确实是从非编码序列逐渐进化而成的人类特有的de novo基因。作为首例de novo模式起源的人类特异性蛋白编码基因，Alugen1的发现对了解新基因起源模式以及人特异性行为进化意义重大。<br>　　 此外，本文还简要地总结了笔者使用生物信息学工具参与分析生物数据的几项工作。这些工作体现出现代生物信息学在解决生物学问题中发挥的重要作用：它一方面通过对生物学数据进行分析和解读，发现新规律；另一方面也可以通过对已有数据(包括预测信息)的合理整合，为进一步研究提供宝贵线索。<br>　　 本文着眼于药物成瘾的宏观机制，为人们从整体上认识控制成瘾行为的生物系统提供了全新的视角。在未来的研究中，我们将继续通过生物信息学与传统实验相结合的模式进一步验证并回答药物成瘾领域重要的生物学问题。