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摘要奈韦拉平(Nevirapine)是目前用于治疗艾滋病(HIV-1)的一种非核苷类逆转录酶抑制剂。作为其合成的关键中间体，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)的合成工艺研究日益受到重视。<br>　　 本文对CAPIC的合成方法进行了综述，在此基础上对其合成工艺进行优化和改进，以氰基乙酰胺和4,4-二甲氧基-2-丁酮为起始原料经过缩环合、氯化、水解(“一锅法”)和Hofmann降解制备目标产物CAPIC，总收率可达到62.1％。具体工艺条件如下：<br>　　 1.采用摩尔配比为1.25：1的氰基乙酰胺和4,4-二甲氧基-2-丁酮，于甲苯中以醋酸铵/醋酸为催化剂进行Knoevenagel缩合反应，反应时间由文献报道的24h缩短为8h，反应结束后脱除溶剂甲苯，在乙醇溶剂中，以50％硫酸(硫酸与4,4-二甲氧基-2-丁酮摩尔比为2：1)为环合催化剂，45-50℃下反应3.5h，得到2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，收率82.1％。<br>　　 2.在氯化、水解“一锅法”过程中，以上述所得的2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶为原料，经POCl3氯化，不经水析，直接于硫酸中水解制得2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶，避免了文献中分步法引起的产物损失和五氯化磷的使用，减少了三氯氧磷的使用量。经二次回归正交实验优化获得较优的工艺条件为：以摩尔比nPOCl3/n2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶为1.24于回流温度下反应2h后，冷却降温至50℃，再滴加n硫酸/n2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶=3.65的浓硫酸，升温至100-105℃下反应约4h后，降温至60℃左右，缓慢滴入与硫酸等质量的水进行水解反应1.5h，经后处理得2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶，收率88.3％(文献收率75.2％)。<br>　　 3.在Hofmann降解过程中，以工业级次氯酸钠为降解试剂，取代文献中报道较多的溴素法，与2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶经Hofmann反应合成目标产物CAPIC。获得较优的工艺条件为：NaClO(10％)及NaOH(15.5％)与2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶的摩尔配比分别为1.0和3.0时，10℃下于乙醇中反应60min后升温至60℃下搅拌反应3h，降温至室温后，冷却过滤得淡橘黄色固体。经甲苯重结晶、活性炭脱色后得白色目标产物，收率85.6％。<br>　　 各步骤产品经熔点法、1H-NMR、13C-NMR、IR等方法证明了结构的正确。<br>　　 新工艺具有收率高，操作步骤简单及三废产生量少等特点。成本核算表明，本工艺生产每千克CAPIC所需原料成本为468.58元，相比于Gupton等人所提出的工艺可节约成本146.49元，显示出较好的工业化价值。