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摘要成纤维生长因子(FGF)信号通路在多种生命活动中发挥着重要作用。FRS2(Fibroblast growth factor Receptor Substrate2)即人的成纤维生长因子受体底物2，属于接头蛋白(adapter protein)，是FGF信号通路的主要信号传导分子。FRS2可以在被FGFR磷酸化后，直接或间接的与Grb2蛋白结合，通过Grb2/Sos复合物，进一步激活Ras/Raf/MAPK通路，从而产生一系列生物学效应，包括细胞分化和细胞增殖。酪氨酸磷酸化的FRS2还可以通过Grb2蛋白与Gab1蛋白一起组成一个三元复合物，并通过Gab1激活PI3K通路，从而影响细胞迁徙。FRS2在多种RTKs通路包括NGF、GDNF、VEGF和PDGF通路中，也具有重要作用。<br>　　 在FGF信号通路中，存在FRS2-ERKs负反馈回路。FRS2响应FGF刺激引起ERKs的激活，ERKs在被激活后，对FRS2进行丝氨酸/苏氨酸磷酸化，被磷酸化的位点至少包括8个苏氨酸位点。FRS2的苏氨酸磷酸化可以抑制其酪氨酸磷酸化。MAPK/ERKs可以响应多种刺激而激活，与之相符的事实是FRS2在多种刺激下可以发生苏氨酸磷酸化。这意味着FRS2可能接受外来的信号而影响FGF信号通路。我们研究了EGF信号通过FRS2影响FGF信号通路的可能性。实验证明，在多种细胞中EGF共刺激显著抑制FGF引起的FRS2的酪氨酸磷酸化。EGF对FRS2的抑制作用可以通过加入MAPK/ERKs的抑制剂U0126所取消，暗示FRS2-ERKs负反馈调节通路在这一现象中扮演重要角色。我们寻找了FRS2和ERKs的结合位点，构建了不与ERKs结合的点突变体FRS2-3KL。通过这一突变体，我们证实了EGF通过激活MAPK/ERKs，苏氨酸磷酸化FRS2并且抑制FGF引起的FRS2的酪氨酸，从而负调控FGF信号通路。<br>　　 我们也同时研究了FRS2的其他一些结合蛋白，以及这些结合蛋白可能的功能。<br>　　 我们的研究将有助于加深对细胞信号传导中信号交叉通信(crosstalk)以及信号网络(signal network)的理解。