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摘要3-正丁基苯酞(3-n-butylphthalide，简称NBP)是从芹菜籽挥发油中分离得到的抗脑缺血的有效成分，作用靶点比较广泛，可作用于多个环节；不良反应比较小，是治疗脑卒中的新型药物，但是NBP首过效应强，难以透过血脑屏障，生物利用度低。因此，为了提高NBP的生物利用度，本研究采用鼻腔给药的方式，将乳剂作为NBP的载体，结合凝胶技术，制备载药量高、稳定性好并靶向作用于脑部组织的NBP鼻用温敏凝胶。该鼻用制剂在室温下为自由流动的液体，给药后在鼻腔温度(33℃)下形成半固体凝胶，具有一般鼻用制剂的优点，而且延长药物在鼻腔的滞留时间。<br>　　 以生物可降解的温敏材料泊洛沙姆P407作为凝胶基质，首先考察了泊洛沙姆P407凝胶温度敏感的流变学特征，以及附加剂对泊洛沙姆P407凝胶流变学性质的影响。结果表明，浓度大于16％的P407凝胶在低温下是流动性的液体，温度升高至胶凝温度时形成一种有粘弹性质的凝胶，P407的相转变温度随着浓度的增大而降低。在P407溶液中添加附加剂，不同程度地影响了温敏凝胶的形成：纤维素类附加剂对凝胶形成的温度没有明显的影响；P188、PEG类、吐温80附加剂可以使凝胶的形成温度升高；油酸、甘油、盐类成分NaCl明显降低凝胶的胶凝温度。因此，选择合适的P407浓度，并用P188等辅料进行调节，可以制备鼻用温敏型凝胶。<br>　　 制剂的生物粘附力影响了在鼻腔内的滞留时间，因此考察了泊洛沙姆P407凝胶生物粘附力的特点以及附加剂对泊洛沙姆P407凝胶的生物粘附力影响，为处方筛选以及处方评价提供依据。结果表明，当P407的浓度达到18％以上，P407凝胶的生物粘附力附力与P407浓度无相关性。附加剂不同程度地影响了P407凝胶生物粘附性：加入一些富含羟基的易缠绕曲折的大分子量高分子化合物如PEG6000，明显增大P407凝胶生物粘附力；加入含少量或不含羟基大分子量的高分子聚合物如P168，P407凝胶生物粘附力增大的幅度要小些；加入吐温80、磷脂E80也能增大生物粘附力，这与增加粘液蛋白的表面张力有关；但是加入使凝胶荷正电的物质，如油酸则减小F127凝胶的生物粘附力。短链甘油和NaCl对生物粘附力无明显影响。<br>　　 单因素结果表明，吐温80的用量范围是1.0％-3.0％，磷脂E80的用量范围是1.3％-2.7％，P188的用量范围是1.3％-2.7％。以此为依据，采用正交实验设计优化处方，以胶凝温度、生物粘附力、外观、稳定性为评价指标，得到NBP鼻用温敏凝胶最佳处方是NBP40％、泊洛沙姆P188为1.3％、磷脂E80为2.7％、Tween80为2％、以及8％泊洛沙姆P407，pH调至5.5～6.5。该制剂载药量高，均匀稳定，流动性较好，胶凝温度约33℃，生物粘附力为53.4g，适用于鼻腔给药。根据鼻部用药特点，采用无膜溶出法考察该体系的体外释放，表明其遵循扩散-溶蚀机制。<br>　　 采用在体鼻腔滞留法研究了NBP温敏凝胶在SD大鼠的鼻腔吸收情况和组织分布特征。结果表明，经鼻腔给药后，NBP温敏凝胶0.5h内吸收速度快，吸收百分数达70.51％±2.56％，3h时吸收百分数达96.98％±2.11％，基本吸收完全。NBP在SD大鼠的大脑、小脑、脑干、嗅球部的浓度远高于其他组织中的药物浓度以及灌胃给药组脑部组织中的药物浓度，这说明NBP温敏凝胶经鼻给药后，通过嗅粘膜吸收到达脑部组织，具有靶向作用。<br>　　 采用在体蟾蜍上颚实验模型，通过观察纤毛形态，测定纤毛摆动时间，评价NBP鼻用温敏凝胶及其处方中原料和辅料鼻纤毛毒性。结果显示NBP温敏凝胶纤毛持续运动时间是NBP溶液的两倍。这表明NBP温敏凝胶降低了药物的鼻粘膜毒性，可用于鼻腔给药。<br>