布林佐胺的化学合成、手性分析与结构修饰-论文-万方医学网

布林佐胺的化学合成、手性分析与结构修饰

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摘要布林佐胺是一种局部碳酸酐酶抑制剂，具有高效低毒、副作用小的优点，已经成为治疗开角型青光眼的一线药物。<br>　　本论文在简述布林佐胺合成进展的基础上，拟定布林佐胺的合成路线，同时分析比较了各步单元反应的方法。从3-溴代乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰胺出发，经过不对称还原、关环、N-烃基化、亚硫酸化、磺胺化、胺基保护、胺化等七步反应制得布林佐胺。优化了工艺条件，路线总产率达到29％。通过分析实验现象和实验数据，推测了各步反应的可能历程。<br>　　用类似方法合成了(S)-布林佐胺，七步反应总产率23％；将其与布林佐胺按1∶1混合并进行HPLC分析，筛选出分离效果较佳的液相色谱柱(Chiralpak AD-H)，并优化了测试条件，结果表明：布林佐胺的纯度为99.86％，e.e.值接近100％。HPLC验证了(+)-二异松蒎基氯硼烷在不对称还原关环反应中具有较优的手性选择性：中间产物5的纯度为98.91％，e.e.值为97.81％。<br>　　针对布林佐胺存在的作用时间短、水溶性差、有眼部刺激等不足，在结构修饰成功案例的基础上，依据药物设计相关原理提出结构修饰方案，合成了5个具有潜在药物活性的布林佐胺类似物。