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摘要细胞衰老是细胞进入一种周期不可逆转的停滞而达到的相对稳定状态。细胞衰老包括复制性衰老和过早性衰老两种形式,其中过早性衰老这种方式可以更为快速并有效地抑制肿瘤细胞的增殖。化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一。化疗药物阿霉素在肿瘤的临床治疗上得到了广泛的应用,然而它抑制肿瘤的机制还不是完全清楚。我们实验结果显示化疗药物阿霉素抑制肺癌是通过促进肺癌细胞衰老来实现的,同时发现在阿霉素诱导肺癌细胞衰老过程中BMP4的表达水平显著升高。RNAi干涉实验表明,下调BMP4的表达可以明显抵制化疗药物阿霉素对衰老的诱导作用,说明BMP4很有可能是化疗药物阿霉素激活的下游靶基因,并在阿霉素对衰老的诱导过程中起着重要的调节作用。为了进一步深入研究BMP4参与阿霉素诱导肺癌细胞衰老的分子机制,我们构建了四环素调节BMP4表达的稳定转染细胞系。实验结果表明,作为上游信号分子的BMP4通过激活下游的Smad和p38信号通路来实现对衰老的调节作用。并且研究还显示,BMP4可以通过提高抑癌基因p16INK4α和p21WAF1/cip1的表达促进肺癌细胞衰老。Western blotting和染色质免疫沉淀实验结果表明,p16INK4α和p21WAF1/cip1表达水平的上升是通过 BMP4提高转录因子Smad磷酸化水平,增强这些转录因子对下游靶基因p16INK4α和p21WAF1/cip1启动子的结合,并进而招募乙酰转移酶p300到p16INK4α和p21WAF1/cip1启动子上,促进它们启动子上组蛋白H3和H4乙酰化水平增加来实现的。<br>　　 总之,我们的实验表明,化疗药物阿霉素能够通过促进肺癌细胞的过早性衰老而抑制肿瘤的生长,而且 BMP4在阿霉素诱导衰老过程中起着重要的调节作用。我们的研究为BMP4作为化疗药物新的靶点提供了重要的线索和实验证据。