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摘要近年,全球糖尿病发病率呈快速上升趋势。胰岛素作为糖尿病治疗的主要药物,现有临床给药方式局限于多次注射(胰岛素或其类似物)和胰岛素泵；二者均为侵入式给药途径,易引发注射部位的肌肉萎缩、感染等副反应,导致糖尿病患者对胰岛素治疗的依从性差。开发非注射式胰岛素给药途径及制剂,提高患者的治疗依从性,成为国内外医药界共同关注的课题。<br>　　 本课题从改变给药途径入手,采用微针经皮给药技术实现胰岛素非侵入式给药。经皮给药具有副作用少,易实现患者自主给药,治疗依从性高等优势,微针技术利用机械作用克服传统经皮给药中皮肤对胰岛素经皮渗透的屏障,可实现稳定的降血糖效果。本课题开发了新型微针经皮给药系统及胰岛素给药制剂,并对其胰岛素给药能力进行了深入研究。该成果将有助于突破现有胰岛素治疗的局限,提高糖尿病患者的生活质量。全文主要研究内容如下:<br>　　 1.微针经皮给药系统的建立<br>　　 开发了以实心微针阵列与辅助器件(进针器)组成的新型微针给药系统,以体外渗透试验评价了系统的给药能力。所述给药系统可实现微针对皮肤高效、可控的机械作用:针长150μm的实心微针刺入皮肤,致孔深度不超过100μm,模型药物(钙黄绿素)的渗透系数提高104倍。该给药系统生物安全性高,可通过优化作用时间和作用面积控制药物透过量。<br>　　 2.胰岛素经皮给药的可行性研究<br>　　 以糖尿病大鼠为动物模型,评价了常规胰岛素微针经皮给药的药效。研究发现,微针给药可实现稳定、缓释的药效:①糖尿病大鼠血糖稳定降低,微针给药面积增加可使药效成比例提高(R2=0.97)；②皮肤的储库作用延长了常规胰岛素的有效作用时间；体外试验证实,给药浓度对胰岛素经皮渗透的速率及缓释时间均产生影响。<br>　　 3.胰岛素经皮给药制剂的配方研究<br>　　 经处方研究、筛选优化,确定了胰岛素经皮给药制剂的配方。所述制剂为凝胶态:以0.6％的卡波姆971为基质,具有良好的渗透性和外观；以不同分子量的透明质酸钠组合和甘油为保湿剂,置于37℃非封闭环境下,6h失水率累积不超过10％·cm-2;以1.6％的丙二醇和10％的海藻糖为热保护剂；以0.65％的异丙醇作为促渗剂,经皮渗透性优于相同给药浓度的胰岛素溶液；防腐剂为0.2％的2-苯氧乙醇和0.1％的尼泊金甲酯。<br>　　 4.胰岛素经皮给药制剂的工艺优化和性质研究<br>　　 改进制剂工艺,将凝胶制备为冻干贴片以提高实用性。所得冻干贴片可快速复水后以凝胶形式给药于经微针预处理的皮肤,使大鼠血糖显著降低；药效动力学及药代动力学结果显示,增加微针给药面积可使胰岛素药效成比例提高(R2>0.99)。该冻干贴片在充氮避光条件下储存,4℃条件下储存3个月,失活17.89％±17.57％,25℃下放置3个月完全失活。