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摘要异位ACTH综合征,由垂体外肿瘤异常分泌ACTH所导致,多见于肺小细胞肺癌,支气管类癌,胸腺神经内分泌癌等,胸腺神经内分泌癌作为异位ACTH综合征的一类常见发病肿瘤,预后差,患者经历肿瘤与内分泌异常双重症状,生活质量差。然而,目前该疾病发生发展的分子机制仍不清楚,缺乏有效的诊断指标和靶向治疗方法。本研究的目的旨在探讨ACTH分泌性胸腺神经内分泌癌的肿瘤发生机制,从而为该病靶向治疗提供分子生物学基础。我们收集本研究中心的5例胸腺神经内分泌癌病人肿瘤组织和6例正常胸腺组织,提取RNA,并逆转录成cDNA,应用cDNAmicroarray技术进行基因表达谱分析,在检测的10647个基因中,有2409个基因表达差异大于1.5倍,功能涉及细胞骨架结构、细胞增殖、分化,能量代谢、蛋白合成等。我们进一步选取参与细胞骨架重构、细胞增殖、分化及激素合成的基因,进行RT-PCR方法验证,结果与表达谱一致,其中,β-catenin,NOTCH2,p21激活激酶3(PAK3),POMC及carboxypeptidase E(CPE)均表达异常。在所检测的基因中,PAK3变化尤为显著,为了进一步阐述该基因在胸腺神经内分泌癌肿瘤发生发展中的作用,我们构建了PAK3表达载体,转染NIH3T3细胞株,进行体外细胞功能学研究,包括细胞增殖、迁移及相关信号通路的激活,结果表明,PAK3可促进细胞迁移,并激活JNK信号通路,且PAK3促进细胞迁移的作用可被JNK信号通路抑制剂sp600125所阻断,提示PAK3促进细胞迁移的功能一定程度上是JNK通路依赖性的；进一步我们检测到胸腺神经内分泌癌病人组织磷酸化JNK的水平也是升高的。同时,我们分析了本中心7例胸腺神经内分泌癌病人肿瘤表型与PAK3表达水平的关系,发现出现转移的病人PAK3表达水平高于未转移病人。综上,我们的研究表明,ACTH分泌性胸腺神经内分泌癌涉及wnt/β-catenin、NOTCH信号通路及细胞骨架、激素分泌等多个信号通路异常；其中p21-激活激酶3(PAK3)异常高表达可能参与该疾病的肿瘤进展,为疾病的靶向治疗研究提供了有意义的线索。