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摘要多巴胺第三受体(D3R)参与调控运动功能,认知活动和药物成瘾等生理,病理过程,与药物滥用成瘾,精神分裂症以及帕金森病症等有关,是研究这些病症药物分子作用靶点。本文第一章综述了多巴胺的牛物学原理、多巴胺第三受体的研究进展和意义,介绍了药物设计的一些常用软件。<br>　　 第二章是同源模建和分予对接研究D3R蛋白结构和筛选抑制剂分子。多巴胺第三受体(D3R)蛋白是治疗多种疾病的重要靶点,由于其膜蛋白质因素,目前还没有获得完整晶体结构数据。本章的工作以分辨率为2.2(A)牛视紫红质晶体结构为模板,采用同源模建方法,建立D3R模蛋白。先采用VMD和Discover技术,比对牛视紫红质(rhodopsin)与D3R蛋白一级序列,同源性为30％。然后,采用同源模建蛋白技术,建立D3R蛋白三维结构。在水膜环境中,采用Gromacs4.5.3程序,进行动力学优化,得到D3R膜蛋白。根据D3R蛋白骨架的RMSD数据,表明经过动力学模拟提炼之后的D3R模建蛋白三维结构稳定;在该蛋白基础上,从自建的天然产物数据库筛选出一类具有酚羟基的化合物。<br>　　 第三章是多巴胺第三受体酚类抑制剂分了合成。以傅克反应、酯化反应和亲和取代作为关键步骤,合成得到13个目标化合物,通过IR、1HMR、13CNMR和MS波谱数据测定它们的结构和产物纯度,其中目标化合物18、21、24、27、30、33、36和39是未见文献报道的新化合物。<br>　　 第四章是多巴胺第三受体酚类抑制剂分子性质的研究。D3R抑制剂分子被证明了具有一个通式“A-B-C-D”结构,通过研究抑制剂分子与D3R蛋白相互作用和结构模式,获得各个部分可能影响抑制剂分子的性质:(1)抑制剂配体分子和D3R的结合位置相同,都在跨膜区;(2)“A”部分是亲水作用强基团构建较佳,类似于化合物36和39;(3)“B”部分的构建主要是酰胺羰基在芳环的取代,类似于化合物24、27、36和39;(4)“C”部分改造丰要是抑制剂空间构象的改变;(5)“D”部分为苯基哌嗪结构时对提高配体的亲和力和选择性较为有利,本文对此部分的改造是将苯基哌嗪结构变成了苯甲酰基哌嗪结构,这也是化合物设计的新颖之处。