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摘要目的：<br>　　 观察瘦素和胰岛素在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)形成过程中的动态改变，探讨瘦素抵抗和胰岛素抵抗在NAFLD发病的作用规律；评价降脂颗粒对NAFLD的治疗作用以及对瘦素抵抗和胰岛素抵抗的调节机理。<br>　　 方法：<br>　　 1.雄性Wistar大鼠按照体重随机分为0周(n=6)、2周(n=6)、4周(n=6)、6周(n=6)和8周(n=6)5个时点组，除0周组外，其他各组均给予高脂高糖饲料（68％普通饲料+15%猪油+15%蔗糖+2%胆固醇）。在0-8周各时点分别对高脂高糖饮食大鼠进行口服葡萄糖耐量(OGTT)和胰岛素耐量(ITT)试验；观察大鼠肝脏病理改变；计算肝指数，检测血清生化指标和肝脏甘油三酯(TG)含量、瘦素、可溶性瘦素受体(OB-Re)、空腹血糖(FBG)和胰岛素(FIN)水平；计算胰岛素稳态模型指数(HOMA-IR)和瘦素/脂联素比值；RT-PCR法检测大鼠下丘脑组织OB-Rb、JAK2、STAT3、SOCS3和肝组织InsR、IRS-1的mRNA表达；Western blot法检测下丘脑组织STAT3、磷酸化STAT3(P-STAT3)、SOCS3和肝组织InsR、IRS-1、磷酸化IRS-1(P-IRS1)蛋白表达。<br>　　 2.雄性Wistar大鼠经高脂高糖饲料造模8周后，按体重随机分为模型对照组(n=8)、降脂颗粒组(n=8)、吡咯列酮组(n=8)和辛伐他汀组(n=8)，并设正常对照组(普通饲料，n=8)。各治疗组给予相应药物，对照组予蒸馏水，治疗4周后进行耐量试验、血清生化、肝脏TG和肝糖原含量测定、组织病理分析和分子生物学方法检测（同上）。<br>　　 结果：<br>　　 1.与0周时点组比较，高脂高糖饮食2-8周时点组大鼠肝脏脂肪变程度逐渐加重，体重、肝重及肝体指数明显增加（P＜0.01）；肝脏内TG含量明显增多(P＜0.01)；血清TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平显著升高(P＜0.01)，高密度脂蛋白(HDL)水平明显降低(P＜0.01)，游离脂肪酸(FFA)水平6周和8周时点组显著升高(P＜0.01)；血清瘦素和FIN水平明显增加(P＜0.01)，且各时点相关性逐渐增强；血清OB-Re水平明显降低(P＜0.01)，脂联素水平在8周时点组与0周组比较明显减少(P＜0.05)，血清瘦素/脂联素比值明显升高(P＜0.01)；2-8周各OGTT曲线逐渐上移，曲线下面积4周开始明显增加（P＜0.01），ITT曲线逐渐下移，曲线下面积4周和8周明显减少(P＜0.05)，HOMA-IR指数显著升高(P＜0.01)；下丘脑瘦素信号分子STAT3 mRNA及其磷酸化蛋白表达6周开始明显降低(P＜0.01)，SOCS3表达则显著增加（P＜0.01）；2周时点组肝脏胰岛素信号分子InsR和P-IRS1表达明显下调（P＜0.01或P＜0.05）），IRS-1 mRNA水平在4周开始明显降低（P＜0.05），而InsR蛋白表达的下降6周时出现(P＜0.01)。<br>　　 2.降脂颗粒可显著改善肝脏脂肪变和减少肝脏TG含量（P＜0.01）；上调循环OB-Re、脂联素水平及下丘脑STAT3的表达和活化（P＜0.05或P＜0.01），改善瘦素抵抗；降低肝糖原含量，改善糖耐量受损，上调肝脏IRS-1的表达和活化（P＜0.05或P＜0.01），改善肝组织胰岛素抵抗。<br>　　 结论：<br>　　 1.瘦素抵抗和胰岛素抵抗是NAFLD的重要形成因素，并且随NAFLD进展，瘦素和胰岛素水平逐渐升高，两者的协同相关性也逐步增强。具体到分子机制研究中，下丘脑组织STAT3、SOCS3是参与瘦素抵抗的主要分子，InsR、IRS1是参与肝脏胰岛素抵抗关键分子。<br>　　 2.肝脏胰岛素抵抗先于全身胰岛素抵抗出现，瘦素抵抗滞后于肝脏胰岛素抵抗，表明肝脏胰岛素抵抗是NAFLD形成的起始因素。<br>　　 3.降脂颗粒可改善NAFLD大鼠肝脏脂肪变和降低肝脂肪含量，其效应可能通过改善胰岛素抵抗和瘦素抵抗实现。