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摘要神经系统是脊椎动物最重要的系统之一,它控制着所有动物的行为功能,包括学习和记忆功能、神经网络中神经元集群间突触的连接以及它们对外界刺激所表现出的突触可塑性。通过建立无数的突触联系使神经元形成复杂而有序的网络,神经系统通过群体网络的协同活动实现信息的感知、传递与编码,指导动物个体和群体的各种生命活动。<br>　　 在神经科学的研究中,神经细胞及细胞间的信息传导机制是神经系统功能研究的最基本问题。虽然细胞间化学递质传递机制已经研究的比较清楚,但是诸如外界刺激信号的幅度、频率会如何影响细胞电信号的产生和传递这些细胞间电信号的传递机理目前研究的还不是很清楚。<br>　　 要研究神经元网络的动态工作原理,就必须对神经元集群进行同步探测,并保证细胞信号在记录的过程中不受影响;要研究神经元集群间复杂的电信号传递特性,就需要一种对神经元集群电信号进行多位点和长时程监测的电子系统,而神经芯片技术正是可以实现对神经元集群进行实时、高通量、无损伤和长时程测量的技术。因此,为了加深对神经元网络的研究,本论文的研究目的就是:借助微电子技术的最新发展,采用半导体工艺设计并制作新型的神经元集群电信号激励与探测微电子神经芯片,对神经元网络的研究提供有效的手段,为在神经元本身的微结构和神经元集群形成的网络两个层面上探索神经电信号传递、整合的机理,从而对人工神经网络、脑科学和认知科学的研究提供更多的理论与实验支持。<br>　　 本论文的主要工作内容如下:<br>　　 第一章首先介绍课题背景,总结了国内外相关研究的最新进展,并简述了本论文的研究内容和研究目标。<br>　　 第二章介绍基于PCB工艺的生物电信号激励与探测微电极阵列(Micro-electrode array,MEA)的研制与生物学实验。首先采用PCB工艺设计并制作60位点MEA和4路生物电信号探测放大电路,并成功进行了蟾蜍离体坐骨干神经信号探测和再生的预初实验。实验结果表明,采用60位点MEA可以成功探测到蟾蜍离体坐骨神经干的诱发电信号,并可实现两根蟾蜍离体坐骨神经干之间的神经信号的再生。在60位点MEA生物学实验的基础上设计并制作了30×2MEA,并采用30×2MEA进行了蟾蜍离体坐骨干神经信号探测实验及再生实验。实验结果表明,采用30×2MEA可以成功探测剑蟾蜍离体坐骨神经干的诱发电信号,实现蟾蜍离体坐骨神经干之间的神经信号再生。与60位点MEA的实验结果相比,30×2MEA记录到蟾蜍坐骨神经干诱发神经电信号所需要的激励阈值明显降低,这与电极面积增加,阻抗减小的理论相吻合。<br>　　 第三章介绍基于硅基工艺的神经元电信号激励与探测MEA的研制与生物学实验。采用硅基微加工工艺设计并制作了用于神经元电信号激励与探测的30×2MEA,首先采用硅基MEA进行了蟾蜍心电信号探测实验,实验验证了MEA可用于生物电信号探测的性能。然后在MEA表面进行了PC12细胞的培养实验、乙酰胆碱(Ach)刺激后PC12细胞电信号探测实验和PC12细胞电信号激励和探测实验。PC12细胞培养实验结果表明多聚赖氨酸包被修饰后的硅基30×2MEA的表面具有良好的生物相容性;Ach刺激PC12细胞电信号探测实验验证了30×2MEA探测神经元胞外微弱电信号的性能。PC12细胞电信号激励与探测实验表明30×2MEA可实现对PC12细胞胞外电信号激励、探测、原位激励与探测、隔离等四种状态的控制。本章最后挑选了采用硅基MEA探测到的PCI2细胞在Ach刺激下和在电脉冲激励下发放的典型神经信号,对这些典型神经信号进行了时频、小波和相关性分析。<br>　　 第四章介绍了基于CMOS工艺的神经元电信号激励与探测MEA芯片的研制与生物学实验。首先利用无锡华润上华CMSC0.6μm DPDM(Double-Poly-Double-Metal)CMOS工艺设计并制作了用于神经元电信号激励与探测的2×2MEA实验芯片。对芯片进行了在片电极阻抗测试,测试结果表明电极阻抗达剑了细胞外电信号测量的要求;在芯片表面进行了L-929细胞和胎鼠海马神经元培养实验,实验结果表明芯片表面经过多聚赖氨酸包被修饰后可用丁细胞外电信号测量。在2×2 MEA设计基础上,又采用CSMC0.6μm DPDM CMOS工艺设计并制作了4×4MEA芯片,对芯片进行了电学测试,测试表明芯片能够按照设计指标正常工作。最后采用CSMC0.5μm DPDM CMOS工艺设计并制作了改进型的4×4MEA芯片,并对改进的4×4MEA芯片进行了在片电学测试和仿生环境下的电学测试。在片测试结果表明芯片功能满足实际应用中神经电信号测量的要求;仿生环境下电学测试结果表明当控制开关导通时,生理盐水仿生环境下芯片能够完成小信号传递功能。<br>　　 第五章介绍生物电信号预放大电路设计与制作。采用CSMC0.5μm DPDM CMOS工艺设计并制作了用于神经元电信号预放大的电路芯片,并对芯片进行了在片电学测试,测试结果表明芯片能够按照设计指标正常工作。<br>　　 第六章介绍基于CMOS工艺的简单神经芯片的研制与细胞实验。采用CSMC0.5μm DPDMCMOS工艺设计了14×1.4MEA芯片,并与课题组其他同学设计的神经信号激励电路和神经信号探测电路单片集成,实现了简单神经芯片的制作。对神经芯片进行了电学测试,测试结果表明该神经芯片能够实现放大微弱神经信号的功能。在神经芯片表面进行了海马神经元的培养实验,实验表明神经元可在多聚赖氨酸包被修饰后的神经芯片表面贴壁生长。<br>　　 第七章对论文的工作进行总结,并对下一步的工作提出展望。