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摘要目的：随着临床器官移植工作的不断开展，免疫抑制剂在器官移植排异反应的预防以及治疗中起着非常重要的作用。目前，开发疗效高，安全低毒的免疫抑制剂成为药物研究的重点内容之一。R是一种新型的大环内酯类强效免疫抑制剂，能够延长移植物的存活能力，并减少急性排斥反应的发生。与环孢素等免疫抑制剂相比，其毒性低，免疫抑制活性更高，为器官移植患者提供了一种新的治疗替代疗法。但由于R难溶于水，其在水中溶解度仅为2.6mgl-1，并且化学性质极不稳定，生物利用度低。因此，本实验将其制备成稳定的干乳剂，增大R溶解度，提高R的化学稳定性，增加其口服生物利用度，使临床用药更加安全有效。<br>　　干乳剂(dry emulsion)是一种新型的药物载体传递系统，以固体状态存在，通过适宜的方法除去o/w型液体乳剂中的水分，得到含油粉末制剂。干乳剂具有普通乳剂和微乳的双重性质，在应用时与自微乳制剂一样加水或遇消化道内的胃肠液能迅速再分散成为原来的液体初乳，具有自乳化的特点。干乳剂能够提高难溶性药物的体外渗透性以及体内的生物利用度，在制备时加入了少量的乳化剂和辅助乳化剂，不存在表面活性剂大量使用的毒性安全问题。在储存过程中不会发生分层、破裂、转相等现象，物理稳定性好，同时也能提高药物的稳定性。<br>　　方法：筛选适宜的油相，乳化剂和助乳化剂制备空白自微乳。对稳定剂进行筛选，确定一种能够明显提高R稳定性的稳定剂。将药物及稳定剂溶于乙醇中，将其与空白自微乳混合，后加入一定量水中，搅拌均匀用固体辅料吸附分散，采用湿法制粒工艺制备乳剂颗粒，后置于真空干燥箱中干燥，整粒，装胶囊。通过单因素考察，确定影响释药行为的主要因素，筛选出最佳的处方和制备工艺。<br>　　质量评价及稳定性研究：考察干乳剂颗粒的外观，均匀度，流动性以及加水后的再分散性及其粒径。并建立测定R干乳剂含量和溶出度的HPLC分析方法。按照最佳处方制备R干乳剂胶囊，以外观、含量、溶出度和有关物质为指标，分别进行影响因素实验和加速试验，对其稳定性进行考察。<br>　　体内药代动力学研究：以市售固体纳米片剂作为参比制剂，以Beagle犬为受试动物进行R的体内药代动力学研究。采用双制剂双周期自身交叉试验，定时取血，血浆经处理后，采用液相色谱(HPLC)测定Beagle犬血浆中药物R的浓度，与参比制剂进行比较，计算各药物动力学参数以及相对生物利用度。<br>　　结果：根据单因素考察，确定了制备R干乳剂的最佳工艺及最优处方，如下：<br>　　聚氧乙烯蓖麻油(EL-35)：1.2g；丙二醇：0.5g；LAB：0.3g；无水乙醇：0.8g；抗氧剂B：15mg；部分预交化淀粉：1g；淀粉：14g。<br>　　采用HPLC法对R含量及体外溶出度测定，检测波长为277nm，并且辅料在此波长处对药物的检测没有干扰。由R干乳剂胶囊的标准曲线可知，在25～225μg/ml范围内，线性关系良好，标准曲线方程为A=4.850×104X+1.026×105，(r=0.9998，n=6)。方法回收率为98.77%～100.1％。高、中、低三个浓度样品的日内精密度RSD为0.41％、0.49％、0.36％，日间精密度RSD为0.63％、0.71％、0.56％。<br>　　R干乳剂的质量评价及稳定性研究：由最佳处方制备的R干乳剂颗粒流动性良好，复溶后粒径约为247～268nm。高温试验结果表明，R干乳剂在60±2℃下放置10天，样品外观，复溶后粒径和溶出度无明显变化，有关物质增长量为0.78％；高湿试验结果表明，R干乳剂在92.5％条件下放置10天，样品外观，复溶后粒径和溶出度无明显变化，有关物质增长量为0.83％；强光照射试验结果表明，R干乳剂在4500±5001x的强光照射下放置10天，，有关物质增长量为0.80％，未见明显增长；加速试验结果显示R干乳剂在40±2℃放置六个月后，三批样品的外观、复溶后粒径及溶出度均无明显变化，含量稳定，有关物质控制在2％以内，R干乳剂稳定性较高。<br>　　药代动力学研究：利用HPLC法测定Beagle犬全血中药物R的浓度，用3p97程序对测得的血药浓度数据进行处理，得R干乳剂胶囊和参比制剂的药物动力学参数，分别为：t1/2(α)：1.07 h，2.28 h；t1/2(β)：14.26 h，17.68 h；T(peak)：1.24 h，1.07h；C(max)：46.05 ng/mL，38.90 ng/mL；AUC：268.4(ng/mL)*h，211.7(mg/mL)*h。<br>　　结论：按最优化处方制备的R干乳剂，物理和化学稳定性均较高，加速条件下放置6个月，R干乳剂的外观、含量、再分散后粒径及溶出速率均无明显变化，有关物质在在控制2％以内。R干乳剂的生物利用度高于参比制剂。R干乳剂具有研究意义。