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摘要近半个世纪以来，全球医学及相关学科研究人员的共同努力使肿瘤的治疗及预后改善取得了很大进展。然而临床上仍有相当一部分肿瘤患者对治疗不敏感，也有一些患者在治疗初期对药物敏感，但在后期出现对多种治疗药物的耐受。这两种现象都源于耐药性肿瘤细胞的存在，并已成为导致抗肿瘤治疗失败的主要原因。肿瘤耐药性是一种多因素导致的复杂现象，涉及包括药物被过快清除或只有少量药物能到达肿瘤部位、药物入胞后被跨膜转运蛋白泵出而导致胞内药物浓度过低、治疗诱导的细胞周期停滞导致肿瘤细胞对其他细胞周期依赖性药物产生耐受等在内的多种机制，但其机理尚未完全明确。<br>　　 近年来，一些临床前及临床研究提示类固醇激素及其受体会干扰抗肿瘤药物的治疗疗效。例如，我们的前期研究工作证实糖皮质激素(如地塞米松)能显著抑制抗微管类化疗药物的体内外抗肿瘤疗效。近期，通过基因转染途径，我们建立了一对同源性雌激素受体阴性/阳性人乳腺癌体系(BC-V/BC-ER)，并结合其他野生型雌激素受体阳性乳腺癌细胞系，我们证实雌激素(EST)及雌激素受体α(ER)能显著干扰紫杉醇的体外抗肿瘤疗效，并在国内外率先证实雌激素受体下调剂氟维司群(Fulvestrant，ICI182，780)能有效逆转EST/ER介导的对紫杉醇的耐药性，相关研究成果已发表在CancerRes上。考虑到超过65％的乳腺癌组织过表达ER，我们的前期研究工作为揭示临床ER阳性肿瘤的耐药性机制、寻求逆转耐药性的途径提供了重要的理论和实验依据。<br>　　 另一方面，肿瘤是多因素多环节疾病，综合治疗是最常用的肿瘤治疗策略。因抗癌机理不同，联用的治疗方法间可产生叠加、协同或拮抗等效应。如何制定和优化综合治疗方案一直是肿瘤学的重要研究领域。由于抗微管类化疗药物能诱导细胞周期停滞在对放疗最敏感的G2/M期，因此传统假说认为联用抗微管药物和放疗能因前者的放疗增敏作用而提高疗效。尽管有一些研究报道支持上述假说，但也有一些临床前实验及临床观察发现抗微管药物与放疗联用不能产生预期的协同或叠加疗效。我们近期的研究发现，放疗在人乳腺癌。BCap37和口腔上皮癌KB细胞中可诱导G2细胞周期停滞，从而阻断紫杉醇及长春新碱类化疗药诱导的有丝分裂期停滞和细胞凋亡，导致肿瘤细胞对治疗耐受，并诱导放疗与化疗间产生细胞周期依赖性的拮抗效应。这可能是导致放疗与抗微管药物联用效果不理想的重要机理，相关研究成果已发表在ClinCancerRes和IJROBP上。<br>　　 在上述前期工作基础上，并紧紧围绕肿瘤耐药性及其逆转途径这一肿瘤学领域棘手、重要的问题，我们在本课题中着重开展了两方面的研究工作：一方面，利用我们特有的ER-/ER+乳腺癌细胞系(BC-V/BC-ER)，结合野生型ER-(MDA-MB-468)和ER+(T47D)乳腺癌细胞系，研究了EST/ER是否影响乳腺癌对临床常用的长春新碱类化疗药物的敏感性，并率先在国内外探索了联用氟维司群能否逆转EST/ER介导的耐药性或增加ER+乳腺癌对该类化疗药物的体外敏感性；另一方面，鉴于放疗与抗微管类化疗药物之间的拮抗效应源于放疗诱导的G2细胞周期停滞，我们在本课题中探索了G2细胞周期调节剂(UCN-01)能否克服放疗诱导的肿瘤细胞耐药性，从而在减弱或逆转放疗与抗微管类药物间拮抗效应的同时增加联合治疗的体外抗癌疗效。<br>　　 本课题的研究结果证实EST对ER-的BC-V和MDA-MB-468细胞对化疗敏感性的影响甚微，但EST/ER通路的激活显著降低ER+的BC-ER和T47D细胞对长春碱和长春瑞滨的敏感性。进一步研究发现EST/ER对化疗诱导的有丝分裂期停滞影响不大，但显著抑制了化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。此外，我们在国内外首次证实了联用氟维司群能有效逆转此耐药性，显著增加ER+乳腺癌对上述化疗药物的体外敏感性。同时，我们首次在国内外率先证实，G2细胞周期关卡消除剂UCN-01能有效减弱/逆转放疗与紫杉醇和长春新碱之间的拮抗效应，消除放疗引起的肿瘤细胞耐药性，最终显著提高联合治疗的抗肿瘤疗效。我们的研究发现提示G2细胞周期关卡消除剂可能在增效放疗与化疗联合治疗方案方面具有重要应用价值。考虑到目前有关G2细胞周期关卡消除剂用于肿瘤治疗的相关研究正在兴起和飞速发展，我们的研究结果为开发这类药物的临床应用价值提供了重要的理论和实验依据。<br>　　 简言之，本课题的研究发现为揭示肿瘤细胞的耐药性机制、寻求有效的耐药逆转途径、提高治疗方案的疗效而降低其毒副反应、优化联合抗肿瘤治疗方案等临床相关的重要领域提供了非常有价值、具有创新性的理论和实验基础。