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摘要孤独症是一种多基因遗传神经发育疾病,发病率为1.0-2.6％。患者3岁前发病,主要症状为社会交往障碍、语言交流障碍、及刻板重复的兴趣和行为。本博士学位论文系统收集了孤独症相关遗传数据和注释信息,构建了孤独症相关数据库AutismKB,并对孤独症相关基因和遗传变异进行了系统整合和分析。<br>　　已有研究表明,遗传因素是孤独症重要致病原因。为了解哪些遗传因素真正与孤独症相关,它们各起多大作用,本文搜集了579篇孤独症相关文献,包括全基因组关联分析、全基因组拷贝数变异分析、全基因组连锁分析、全基因组表达谱分析、及小规模遗传关联分析和其它小规模实验研究共六大类;提取了2，193个孤独症相关基因、2,806个孤独症相关遗传变异、4,544个拷贝数变异和158个连锁区域。为评估这些遗传因素的相关性,本文收集了临床资料、实验设计、统计显著性等重要信息,使用打分排序方法,获得了一个含434个高可信度孤独症相关基因的核心数据集。<br>　　为更好地理解和研究孤独症相关基因,本文整合了30多个数据库中动物模型、表达模式、调控机制、代谢通路、蛋白质相互作用,以及药物基因组学等注释信息;结合孤独症相关基因、遗传变异、拷贝数变异和连锁区域数据,构建了孤独症相关数据库AutismKB,为孤独症研究领域提供了重要数据资源和分析平台。<br>　　对遗传位点的系统性元分析表明,SLC25A12基因的rs2056202和rs2292813变异、HOXA1基因的rs10951154变异和MET基因的rs1858830变异与孤独症显著相关。对遗传位点的功能注释表明,2,312个单体型中的13,501个遗传位点中含有578个功能性SNP,其中106个为非同义突变位点,136个突变位点可能影响可变剪切,4个引入额外终止密码子,1个造成终止密码子的缺失。此外,221个突变位点可能影响转录因子结合,1个可能影响miRNA靶点结合。<br>　　对核心数据集的GO富集分析表明,孤独症相关基因高度富集在神经元细胞结构、突触信号传导、中枢神经系统发育和行为学相关条目上,与之前文献报导的孤独症相关生理、病理和行为学症状一致。同时,该集合与已知孤独症并发症显著相关,如精神发育迟缓、焦虑、抑郁等;并与利培酮,西酞普兰和喹硫平等孤独症症状的药物显著相关,为这些药物的使用提供了一定的依据。进一步分析表明,孤独症相关的基因在多个脑部区域有丰富的表达,提示这些基因可能与脑功能密切相关;它们倾向于受到正选择,表明孤独症相关基因可能处于快速进化中;它们在转录因子结合、miRNA靶点结合和翻译后修饰等方面受到更多的调控,暗示它们处于较复杂的调控网络中。分子通路分析表明,孤独症相关基因显著富集在神经系统相关的神经配体-受体相互作用,突触信号传导和轴突导向等分子通路中显著富集,形成了非常复杂的网络,这可能与孤独症本身的复杂性和神经系统的复杂性有关。在以信号传导为主的网络中,疾病相关的孤独症基因有最高的连接度,在加入了蛋白一蛋白相互作用的分子网络中,核酸结合蛋白和转录因子有最高的连接度。