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摘要长期以来,LTP(长时程增强)和LTD(长时程抑制)被认为是参与神经系统中神经回路整合以及学习和记忆过程的重要机制。而AMPA受体(AMPARs)对LTP/LTD现象的产生具有直接的作用,而且神经元细胞内AMPA受体通过胞吞和胞吐过程在突触后膜上插入或者消失直接影响着:LTP/LTD的形式。但是LTP/LTD在神经系统发育过程中的互相转化的机制及其动态过程至今还不清楚。本研究通过使用全细胞记录的电生理技术,结合施加胞内阻断肽阻断AMPA受体与胞内骨架蛋白结合的方法,我们在SD大鼠发育过程中,在视网膜-上丘回路中观察到了LTP/LTD的动态快速转化过程,同时也研究了与AMPA受体GluR2/GluR3亚基结合的PDZ结合蛋白GRIP、PICK1在视网膜-上丘投射完成的这段发育过程中对LTP/LTD转化的作用。我们主要发现:(1)突触之间的联系受到发育调控,在SD鼠视网膜-上丘通道发育过程中,存在着一个从LTP到LTD的快速转化过程,在P9/P10天以前,视网膜.上丘通道上的神经突触可塑性主要是以LTP为主,而在P10天以后,这种神经突触可塑性迅速转化为以LTD为主。(2)这种在视网膜-上丘通路上的LTP/LTD快速转化的过程是受到胞内结合蛋白GRIP/PICK1的调控,通过外加竞争性阻断肽pep2-SVKI和pep2-EVKI阻断GRIP、PICK1与AMPA受体GluR2、GluR3亚基的结合后,这种LTP/LTD的快速转化现象消失。(3)来自视网膜的神经活动性也参与调控了LTP/LTD的这种快速转化,在P5天对幼年SD大鼠进行双眼剥夺,可以推迟发生在P9/P10天的这种快速转化。(4)GRIP与PICK1在胞内的表达水平随着神经系统发育而变化,同时受到神经活动性的调控。随着神经系统的发育,GRIP在胞内的表达水平呈现上升趋势,而PICK1的表达水平则呈现下降趋势。同时,双眼剥夺动物胞内GRIP、PICK1的表达水平普遍低于正常动物的表达水平。<br>　　通过我们现有的实验数据,同时结合我们以往的工作,我们认为,神经系统的发育在各个层次上改变着神经突触联系的强度和形式。首先,NMDA受体的亚基组成在发育过程中存在一个由NR1/NR2B到NR1/NR2A的转换过程,NR2B较之NR2A有较大的衰减时间常数,这样就影响到作为信号分子的Ca2+进入突触后膜的形式和数量。随后胞内磷酸化作用的平衡向calcineurin(CN)起作用方向倾斜,触发LTD现象的产生,从而使突触可塑性的表达形式从LTP过渡到LTD。同时,胞内的PDZ结合蛋白GRIP和PICK1对于发育过程中这种LTP/LTD的转化现象的维持具有重要作用,最初PICK1与肌动蛋白一起与AMPA受体相应亚基结合在突触后膜,随后GRIP取代了PICK1的相应结合位点,使得AMPARs从突触后膜上脱落,通过胞吞作用进入胞内循环,从而维持了LTP到LTD的转化。最后神经活动性对这种LTP/LTD在发育过程中的快速转化也具有调控作用,双眼剥夺阻断来自视网膜的神经输入会延缓LTP/LTD转化过程的发生。