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摘要肿瘤学研究表明，细胞周期失控是癌变的重要原因，在肿瘤细胞分化增殖信号通路中的许多关键酶现已成为药物筛选的重要靶点，其中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂可有效阻滞肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖。目前，处于新药开发后期和进入临床研究的CDKs抑制剂已有近20种，具有广阔的发展前景。<br>　　 抗肿瘤候选化合物L41是由山东大学药学院药物化学研究所徐文方教授课题组首次合成的查尔酮类新型CDKs抑制剂，前期药效学实验证实，L41对人结肠癌、肺癌、乳腺癌等细胞株的体外抗肿瘤活性以及抗荷肝癌H22小鼠血道转移、裸鼠异植HCT116肿瘤生长抑制的体内实验中，均表现出高效低毒的抗肿瘤作用。L41作为新型抗肿瘤候选化合物在国家科技重大专项“十二五”计划项目的支持下已进入新药研发早期的临床前药代动力学研究阶段。L41早期的药代动力学研究是其系统成药性研究的重要组成部分，本文旨在研究其临床前药代动力学性质及代谢情况，以揭示L41在动物体内的动态变化规律，为L41的进一步开发和其他查尔酮类CDKs抑制剂的药代动力学研究提供参考依据。<br>　　 1.本文建立了用于测定大鼠血浆中L41浓度的高效液相色谱分析方法;血浆样品以液液萃取法提取L41与内标苯磺酸氨氯地平。色谱分析采用AgelaVenusilMP-ODS色谱柱(250mm×4.6mm(Ⅰ).D.5μm)，流动相为甲醇-50mM乙酸铵(77∶23，V/V)，流速为1mL/min，柱温30℃，检测波长343nm，进样量20μL。方法学验证结果显示标准曲线在15～1200ng/mL范围内线性关系良好，相关系数r为0.9990，定量下限为15ng/mL，该方法的批内、批问精密度(RSD)均小于6％，准确度的相对误差(RE)在±9％以内，可满足体内药物分析的要求。<br>　　 2.该分析方法用于大鼠血浆中L41浓度的测定及药代动力学研究。大鼠禁食12h后，分别单次灌胃（15，30和60mg/kg）和单次静注(6mg/kg)给予L41，测定给药后不同时间点血浆中L41的浓度，绘制血药浓度-时间曲线，采用DAS2.0软件计算主要药代动力学参数。结果表明，大鼠灌胃给药后三个剂量组的Cmax，AUC0-∞与给药剂量呈线性相关（r＞0.99，p＜0.05），其它药代动力学参数(Tmax、t1/2、CL/F和V/F)均无显著性差异(P＞0.05)。因此，在15～60mg/kg剂量范围内，L41在大鼠体内呈现一级动力学过程。尾静脉注给药后，计算出L41的平均绝对生物利用度为32.8％，2509大鼠的CL为7.8mL/min，与大鼠的肝血浆流量(13.8mL/min)接近，并远小于大鼠的心输出量(74mL/min)，说明肝首过效应是L41口服绝对生物利用度的减少的主要原因。<br>　　 3.本文综合利用液相色谱与离子阱、三重四级杆质谱联用技术研究了L41在大鼠体内的代谢情况，在血浆与尿液中发现7个代谢产物。单次灌胃给予L41后，收集大鼠血浆与尿液样本，用沉淀蛋白-冷冻分离-固相萃取法处理样品，经色谱分离后对代谢产物进行定性分析。所发现的7个代谢物情况如下:M5，M6为L41去甲基化代谢产物，M7为C-4'，6'双去甲基化后C-2'羟基甲基化代谢物，M1-M3为M5-M7葡萄糖醛酸化后Ⅱ相代谢物，M4为L41葡萄糖醛酸化Ⅱ相代谢物。