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摘要透皮给药系统是指通过在皮肤上贴敷的方式进行给药，药物透过皮肤进入体循环并达到有效的血药浓度，实现疾病预防或治疗的一类剂型。它与传统的给药方式相比具有很多优势。然而，由于皮肤的屏障作用，可以用于透皮给药的药物非常有限。为此，科学家们研究了一系列促进药物渗透的技术来打破屏障作用。其中，微针是一种长度在50-900微米之间的针状突起物，通过在皮肤上穿刺形成微细通道，促进药物的透皮吸收。<br>　　 作为一个新兴的研究领域，实体微针的制备及应用仍然存在诸多挑战:促渗实体微针成本及安全性问题;载药实体微针载药方法问题;可溶性实体微针制作过程中药物利用率问题;可溶性实体微针的应用问题等。本课题针对目前实体微针的四大难题，系统地研究了三大实体微针的制作方法及评价手段，并以干扰素α-2b作为模型药物深入地研究了可溶性实体微针的具体应用。主要研究成果如下:<br>　　 (1)以结构优良的单晶硅微针作为主模结构，以生物相容性高且成本低廉的聚乳酸作为材料，采用快速热压成形技术，制作长度为260μm、基底直径为150μm的八棱锥聚乳酸促渗实体微针。分析了聚乳酸微针的力学强度，表明单根微针能够承受140222MPμ的压强;作用在皮肤上形成深度为130μm的微通道;体外渗透性试验表明，与不用微针相比，钙黄绿素10小时的累积渗透量从0.17士0.07μg/cm2增加到45.37±5.80μg/cm2，提高了260多倍。<br>　　 (2)首次提出以微米尺度的液层和载药溶液相结合的方法进行实体微针载药研究。对载药过程进行系统的研究表明:3％(w/v)羟丙基甲基纤维素溶液及100μm的液层厚度，能够避免药物污染微针基底的现象;微针的载药量在1.52-20.32μg之间。以肌红蛋白作为模型药物，证明在微针（面积为1平方厘米、共144根微针的阵列）上能够包裹20.08μg的蛋白类药物，体外试验表明给药效率达到94％。所以，载药实体微针非常适合给药剂量小、价格昂贵的蛋白类药物或疫苗的透皮给药传输。<br>　　 (3)首次采用电火花加工技术与化学刻蚀技术相结合的方法制作金属微针，并以此为主模结构制作负模具。首次提出以超声波和自由扩散相结合的方式使药物溶液进入负模具的微孔，并优化了一体微针和针体含药微针的制作工艺。微针力学强度测试结果表明，聚乙烯吡咯烷酮微针能够承受至少30N的压力。实现对可溶性实体微针载药量的控制，范围在66.83-220.70μg之间（以台盼兰作为模型药物）。另外，微针体外给药效率达到33.6％，远高于文献报道的4.85％。<br>　　 (4)建立了干扰素α-2b的检测方法，并筛选了微针的基质材料，保证干扰素微针的活性达到94.8％，载药量控制在4.94±0.64μg-23.79士2.48μg之间。三个月稳定性试验表明，微针中的干扰素受温度影响小。体外给药效率达到50％左右。药代动力学结果证明干扰素微针与同剂量的肌肉注射组具有生物等效性，血药浓度达到11.58ng/ml。干扰素微针使SD大鼠产生了轻微的免疫响应，但是持续时间短，给药后5周抗体滴度恢复正常水平。