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摘要背景:肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种由于大脑皮质、脑干和脊髓前角的上下运动神经元进行性变性，导致肌肉无力、萎缩，言语、吞咽、呼吸功能障碍的神经变性疾病。迄今为止，全世界已经发现了17种与ALS相关的突变基因。其中C9orf72基因、铜/锌超氧化物歧化酶1(SOD1)基因、反式激活反应-DNA结合蛋白(TARDBP)基因和肉瘤熔合(FUS)基因被认为是ALS最常见的4种突变基因。<br>　　 目的:本研究旨在对一个大样本的中国ALS患者进行系统的遗传学研究，明确我国ALS患者常见的突变基因及其突变率，并系统回顾国内外有关ALS患者SOD1、ANG、TARDBP、FUS、C9orf72基因突变的研究，进行基因突变型—临床表型分析。<br>　　 方法:提取北京协和医院神经科就诊的324例SALS患者和20个家族性ALS(FALS)家系，以及255例健康对照的全基因组DNA，对SOD1基因全部5个外显子，ANG基因第2号外显子，TARDBP基因第2-6号外显子，FUS基因第3-6、12-15号外显子，VCP基因第4、5、10、14号外显子，PFN1基因全部3个外显子进行PCR扩增;对20例FALS先证者，除以上外显子外，还扩增FUS基因其他7个外显子，VCP基因其他13个外显子，PCR产物直接测序。使用重复引物聚合酶链反应扩增C9orf72基因非编码外显子1a和1b间的内含子上的GGGGCC核苷酸六聚体重复序列，产物行毛细管电泳分析产物荧光片断长度，确定重复序列数目。检索国内外对ALS患者进行SOD1、ANG、TARDBP、FUS、C9orf72基因突变筛查的研究，计算各研究的基因突变率，汇总后分别计算不同国家、亚欧北美三大洲及全世界ALS患者中这些基因的突变率，并结合文献进行不同基因突变型—临床表型的关联分析。<br>　　 结果:在FALS中发现5例SOD1突变和2例FUS突变，在SALS中发现6例FUS突变、3例SOD1突变，3例TARDBP突变和1例ANG突变，所有患者均未发现C9orf72突变、VCP突变和PFN1突变。除ANG基因的p.V103I突变为新突变外，其余突变国内外文献均有报道。4例携带FUS基因的SALS患者表现为特殊的少年型ALS，其中1例p.G504Wfs*14和l例p.R495X突变经证实为新发突变。SALS患者中PFN1基因rs13204 T等位基因的频率明显高于对照组，携带T等位基因者发生SALS的风险是携带C等位基因者的1.58倍(95％可信区间为1.15-2.15)。SOD1基因p.H46R突变是亚洲人种多见的较为良性的突变类型，患者均以下肢起病，病情进展缓慢，生存期长;而FUS基因p.P525L，p.R495X和移码突变的临床表型为发病年龄小，病情进展迅速、生存期短。<br>　　 结论:SOD1基因和FUS基因为中国大陆FALS患者突变率排名前两位的基因(分别为26.9％和10.0％);FUS基因(1.9％)、SOD1基因(1.3％)和TARDBP基因(0.9％)分别为SALS患者排名前三位的基因。某些特定的基因突变有其特征性的临床表型。