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摘要背景:宫颈癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，如何有效的筛查癌前病变一直是宫颈癌的研究热点。目前最为常用的宫颈癌筛查方法为宫颈细胞学检测联合HPV检测。近来，关于h-TERC基因和c-MYC基因的研究也逐渐受到妇科肿瘤学者的关注。建立新的宫颈癌筛查策略体系，正确评估和预测宫颈病变的远期转归和预后，对于预防宫颈癌的发生具有重要的意义。<br>　　目的:研究TCT、HPV、h-TERC基因及c-MYC基因检测在宫颈癌筛查中的应用价值，借此寻找更为有效且实用的宫颈癌筛查方案，探究h-TERC和c-MYC基因的异常扩增与宫颈病变之间的关系。同时，对目标人群进行随访观察，以期能够通过无创性的检查，达到更真实的CIN和宫颈癌随访及术后患者的预后、远期评估结果。<br>　　方法:选取2010年8月至2011年12月期间在上海交通大学医学院附属仁济医院妇科门诊机会性就诊者共1000例，分别对其进行TCT、HPV、h-TERC、c-MYC基因检测。对以上4种检测结果任一阳性者行阴道镜检查，同时配合宫颈活检，以病理诊断为金标准，评价4种宫颈癌筛查方案的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、阳性预测值、阴性预测值和约登指数(Youden'sindex)等，分析4种检查手段单独或不同排列组合应用于宫颈癌筛查的诊断价值。同时，对病理活检提示为CINⅠ及CINⅠ以上病变患者进行为期1年的随访，分别以每6个月为随访观察点，复查TCT、HPV、h-TERC和c-MYC结果，必要时配合阴道镜病理活检，观察各项指标转阴情况和宫颈病变的转归变化，以期正确评估CIN及宫颈癌患者的预后和远期变化。<br>　　结果:入选本课题的1000名患者年龄分布在20-68岁，平均年龄为(36.71±8.478)岁。1000名患者中TCT异常占10.6％;HPV异常占11.2％;h-TERC基因扩增异常占6.4％;c-MYC基因扩增异常占5.6％。以上4种检测结果任一阳性者行阴道镜病理活检（共213例），活检结果提示慢性宫颈炎、湿疣样变等良性病变共159例(74.6％)，宫颈上皮内瘤变(CIN)和宫颈癌共54例，其中CINⅠ31例(14.6％)，CINⅡ14例(6.6％)，CINⅢ7例(3.3％)，宫颈癌2例(0.9％)。其相应的TCT异常率分别为:37.1％、80.6％、92.9％、100.0％、100.0％;h-TERC阳性率分别为18.2％、58.1％、64.3％、85.7％、100.0％;c-MYC阳性率分别为20.1％、35.5％、50.0％、57.1％、100.0％;HPV阳性率分别为:45.3％、67.7％、78.6％、85.7％、100.0％，在高级别宫颈病变和低级别宫颈病变之间也均有统计学差异(P＜0.01)。高危型HPV患者的CIN或宫颈癌发生率达45.3％，明显高于低危型(P＜0.01)。特别是HPV16感染者，达75.0％(21/28)。而在CINⅡ及CINⅡ+病变中，HPV16的阳性感染率有52.2％，同样高于其他高危型。<br>　　使用一种筛查方案时，TCT的灵敏度最高(87.0％)，其次是HPV(74.1％)，但两者的特异度均较h-TERC和c-MYC相比低，单一方案筛查时TCT约登指数最高(0.50)。当任意两种方案联合筛查时:(TCT+HPV)及(TCT+h-TERC)联合检测的灵敏度最高，分别达98.1％和100.0％。(TCT+HPV)联合检测的约登指数为0.53，高于其他筛查方案。<br>　　在TCT异常的病例中再行h-TERC或c-MYC检测，筛查特异度分别由62.9％升高到88.1％和89.8％，与TCT单一筛查的特异度相比有统计学意义(P＜0.01)。当在HPV阳性的病例中再行h-TERC或c-MYC检测，筛查特异度由54.7％升高到94.4％，同样有统计学意义(P＜0.01)。<br>　　有28名CINⅠ患者参与未经临床治疗的风险评估随访，6个月随访时CINⅠ转归10例，占CINⅠ总数的35.7％。其中高危型HPV感染组的转归率为18.8％，HPV阴性组转归率为62.5％，两者间差异有统计学意义(P＜0.05);TCT正常组转归率为80.0％，高级别宫颈病变和低级别宫颈病变之间的转归率也有统计学差异(P＜0.05);h-TERC阳性组的转归率为12.5％，h-TERC阴性组的转归率为66.7％，两者相比有统计学差异(P＜0.05);c-MYC阳性组的转归率为40.0％，c-MYC阴性组的转归率为33.3％，两者相比没有明显统计学差异(P＞0.05)。12个月随访时，高危型HPV感染组总转归率达31.3％，HPV阴性组总转归率达87.5％，两者间有统计学差异(P＜0.05);TCT正常组全部转归，LSIL总转归率12.5％，另有2例LSIL病例在12个月随访时进展为CINⅡ;h-TERC阳性组的总转归率达25.0％，h-TERC阴性组的总转归率达到91.7％，两者相比有明显统计学差异(P＜0.01);而c-MYC阴性组的总转归率仅50.0％，与c-MYC阳性的总转归率60.0％相比无明显统计学差异(P＞0.05)。<br>　　CINⅠ中HPV感染率为71.4％，其转阴率从6个月随访时的40.0％提高到12个月时的60.0％。TCT转阴率从6个月时的43.5％上升到12个月时的82.6％，但由于随访病例中出现TCT正常的病例转异常表达现象，因此最终12个月随访时总转阴率仅60.9％。h-TERC在12个月随访期内净转阴率达68.8％，c-MYC净转阴率仅20.0％，与h-TERC相比较低且有统计学差异(P＜0.05)。<br>　　12个月随访时，有2例CINⅠ患者发生进展，这2名患者的h-TERC平均扩增百分比为(10.32±6.31)％，与无进展的病例h-TERC平均扩增相比有统计学差异(P＜0.05)，但c-MYC平均扩增百分比却无明显差异。同时，该2例均为持续高危型HPV感染及TCT异常的患者。<br>　　有13名CINⅡ患者、6名CINⅢ和2名宫颈癌参与课题设计的疗后评估随访，19例CIN患者接受LEEP术或宫颈锥切术，2例宫颈癌患者接受宫颈癌根治术。术后随访过程中有1例提示有CIN残留/复发可能:此例术前是诊断为CINⅡ的患者，经LEEP术后，该患者仍表现为HPV16持续感染，c-MYC基因在术后6个月即转阴，但TCT和h-TERC基因仍然为高表达状态，其h-TERC基因扩增术前达21.53％，术后12个月行病理活检确诊CINⅡ-Ⅲ级后行宫颈锥切术，病理切缘阴性，继续随访。<br>　　术后6个月随访时，CINⅡ的HPV转阴率为90.0％，TCT的转阴率为75.0％，h-TERC的转阴率为87.5％，c-MYC的转阴率为71.4％，而CINⅢ和宫颈癌，因为手术范围较CINⅡ更大更彻底，所以即使术后6个月时检测尚未转阴，但在术后12个月随访时，TCT、HPV、h-TERC的转阴率仍可以高达85.0％-100.0％，仅有c-MYC在术前及术后无明显统计学差异趋势。治疗前总体h-TERC基因扩增百分比为(14.52±8.84)％，疗后基因扩增百分比为(3.12±2.76)％，两者之间有明显统计学差异(P＜0.01)。治疗前c-MYC基因扩增百分比为(5.31±3.24)％，治疗后扩增百分比为(2.79±1.81)％，两者之间无明显统计学差异(P＞0.05)。<br>　　结论:<br>　　TCT和HPV单独筛查宫颈癌时灵敏度最高，且TCT检测的约登指数最高，真实性较好。h-TERC和c-MYC单独应用时灵敏度不高，但特异度较TCT或HPV检测要高。任意两种检测方法联合筛查时，(TCT+HPV)及(TCT+h-TERC)联合检测的灵敏度最高。(TCT+HPV)联合检测的约登指数为0.53，该筛查方案较其他二联方案真实性更好、准确性更高。<br>　　在TCT或HPV异常初筛的基础上附加h-TERC或c-MYC检验可以明显提高宫颈癌筛查的特异度。随着宫颈细胞学或病理学等级的上升，h-TERC、c-MYC和HPV的表达逐渐升高呈线性相关，且在高级别宫颈病变和低级别宫颈病变中也有统计学差异。高危型HPV在CIN或宫颈癌中的阳性率明显高于低危HPV感染;HPV16、HPV18、HPV58感染人群中CIN或富颈癌的发生率明显高于其他高危型感染人群。<br>　　对CINⅠ患者的随访中可发现，高危型HPV感染组自然转归发生率低于HPV阴性组;h-TERC阳性组自然转归发生率低于h-TERC阴性组;c-MYC阳性组和c-MYC阴性组之间的自然转归率无明显统计学差异。持续高危型HPV感染、h-TERC的高扩增表达、持续TCT异常都与CIN病变的复发和进展有关，c-MYC的异常表达在本课题中可能与宫颈癌预后随访的关系并非那么密切。绝大部分CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌患者在术后一年内可发生TCT、HPV和h-TERC的转阴，如果持续一年未有转阴迹象，提示该病例复发或进展可能性大。