检索历史 清除

摘要研究背景:<br>　　乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤。新辅助化疗(neo-adjuvant chemo therapy，NCT)指对非远处转移性的肿瘤在局部治疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。新辅助化疗在乳腺癌的综合治疗中占据非常重要的地位，多项临床试验也肯定了新辅助化疗在乳腺癌全身性综合治疗方面的价值。由于乳腺癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，而新辅助化疗又有多种化疗方案可选择，如何预测与观测新辅助化疗疗效，使得新辅助化疗患者获得最佳化疗疗效，显得尤为重要。目前，临床上对乳腺癌新辅助化疗的疗效评价主要通过临床评价和病理组织学评价。病理学检查作为评价化疗后肿瘤反应的金标准，诊断准确性强。<br>　　Ki67是1983年Gerdes首先发现于霍奇金淋巴瘤系的细胞核抗原[1]，其表达随细胞周期而变化，能够准确而敏锐地反映恶性肿瘤细胞的增值比率，是目前检测肿瘤细胞增殖活性最可靠的指标之一[2]，与肿瘤的发生发展、浸润转移、及患者预后与具有相关性。Ki67在正常的乳腺组织中也可表达，但一般不超过3％[3]。研究表明在乳腺癌中Ki67高表达与预后不良有关[4]。有研究提示Ki67表达率越高，对化疗的敏感性越高，患者更易从治疗中获益[5]。Ki67已是临床上乳腺癌病理诊断报告中不可或缺的重要病理指标之一。因此，监测Ki67变化，探讨其与新辅助化疗疗效之间的关系，对于乳腺癌新辅助化疗的治疗选择、预后判断、病情监测具有重要的临床价值及指导意义。<br>　　研究目的:<br>　　通过对山东大学齐鲁医院住院行新辅助化疗并于乳腺外科行手术治疗的患者病历资料的回顾性分析，探讨Ki67结合年龄、月经及淋巴结状态、ER、PR、Her-2的表达、组织学分类、MP分级及不同化疗方案在新辅助化疗前、后表达的变化情况与化疗疗效的相关性的临床研究。<br>　　研究方法:<br>　　收集2011年1月1日至2013年12月31日期间于山东大学齐鲁医院乳腺外科行手术治疗的新辅助化疗病例，入选标准:(1)患者均为初治女性，单侧原发浸润性导管癌，具有可评价病灶，就诊之前未接受过抗肿瘤治疗;(2)临床分期为ⅢA（不含T3、N1、M0）、ⅢB、ⅢC期或临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA(仅T3、N1、M0)期;(3)患者一般生命状况良好，Karnofsky评分80分以上，心、肝、肺、肾脏等重要脏器无明显功能异常;(4)化疗前经临床体检、腹部B超、胸片、骨扫描，除外远处转移;(5)化疗前均经超声引导下行空心针穿刺活(coreneedlebiopsy,CNB)检并经我院病理科确诊为浸润性乳腺癌，由我院病理科行（Immunohistochemistry,IHC）染色测定化疗前与手术切除标本的病理学指标;(6)数据资料保证相对完整性。获得108例数据相对完整病例数。<br>　　免疫组织化学染色病理学指标表达阳性率判断标准为:400倍光镜下随机观察10个视野，将阳性细胞计数所占细胞比例的平均值作为阳性细胞百分比。根据Cheang等[6]的研究结果，以ER、PR以癌细胞核阳性细胞＞1％为阳性;结合2013中国抗癌协会诊治规范与指南统一采用14％作为判断Ki-67高低的界值，因此小于14％定义为Ki67低表达。参照美国临床肿瘤协会(ASCO)和美国病理家协会(CAP)于2006年12月联合发布《乳腺癌HER-2检测的ASCO/CAP指南共识》中乳腺癌Her-2临床检测指南，IHC染色将超过30％的肿瘤细胞呈现完整的细胞膜染色判定为阳性，阳性细胞计数＜10％，但细胞膜染色不完全为弱阳性(+);阳性细胞计数10％～30％，细胞膜染色完全，为中等阳性(++);无细胞膜着色为阴性(-)，IHC(++)者应进一步做FISH检测。由于未能对所有IHC(++)者行FISH检测，本研究中IHC(++)按Her-2阴性表达处理。<br>　　手术切除标本均采用MilerangPayne(MP)分级系统进行治疗反应病理评价，方法[7]:1级，浸润癌组织的数量无变化;2级，浸润癌组织的数量减少比例≤30％;3级，浸润癌组织的数量明显减少，比例介于30％～90％;4级，浸润癌组织的数量减少90％，仅有少数残余的癌细胞散在分布;5级，所有切片均无浸润性癌残余，可以有残存导管内癌的成分。病理疗效评价有两名病理科医师独立盲目阅片完成。根据MP疗效评价标准，将MP1～2级为病理无效，疾病稳定(stable disease，SD)，MP3～5级为病理有效(pathologic response，pR)，其中MP3～4级为病理部分缓解(pathologic partial remission，pPR)，MP5级为病理完全缓解(pathologic complete remission，pCR)。根据术后病理评价病理缓解的情况。病理总有效率(pathologic remission rate，pRR)为pCR+pPR。病理完全缓解的定义:乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。<br>　　所有数据采用SPSS19.0统计分析软件及微软Excel2007版数据处理软件进行处理，数据经检验为非正态分布数据，处理采用符号秩和检验;若为正态分布数据采用:t检验、卡方检验、单因素方差分析(one-wayANOVA)。<br>　　研究结果:<br>　　1.新辅助化疗前Ki67表达与ER、PR、Her-2状态有关:三阴性乳腺癌Ki67表达高于非三阴性乳腺癌(P=0.002);<br>　　2.新辅助化疗前Ki67表达与组织学分级有关:组织学Ⅲ级Ki67表达高于Ⅰ、Ⅱ级(P=0.002);新辅助化疗前Ki67表达与年龄、月经状态、淋巴结情况无相关性(P＞0.05);<br>　　3.新辅助化疗后整体Ki67明显降低，与化疗前Ki67数值相比具有统计学意义(P＜0.01);<br>　　4.化疗前后Ki67差值与年龄、月经及淋巴结状态、ER、PR、HER2的表达、组织学分类、化疗方案中包含A、T于不含有A、T无相关性(P＞0.05);<br>　　5.Ki67差值在MP分级1～2级(SD)、3～4级(pPR)、5(pCR)级间检测具有统计学意义(P＜0.01)，且MP分级差距越大，意义越明显:SDvspPR(P=0.023);pPRvspCR(P=0.007);SDvspCR(P＜0.001);<br>　　6.在化疗后Ki67降低的74例中，三阴性与非三阴性乳腺癌、组织学Ⅰ、Ⅱ与Ⅲ级之间比较在Ki67降低幅度上具有统计学差异(P＜0.05);<br>　　7.从整体分析，Ki67下降74例中有50例新辅助化疗方案中包括A、T药物，24例方案不含有A、T药物，未发现之间有统计学差异(P=0.942)。<br>　　结论:<br>　　1.乳腺癌中Ki67的表达与激素受体、Her-2状态及组织学分级相关，与患者年龄、月经及淋巴结状态无相关性。<br>　　2.新辅助化疗能够抑制癌细胞增殖:Ki67化疗前表达普遍高于化疗后，且具有明显的统计学意义。<br>　　3.Ki67在新辅助化疗前、后的表达差异能够作为评估新辅助化疗疗效指标:病理缓解程度越高，化疗后Ki67下降越明显。<br>　　4.化疗前、后Ki67变化程度与激素受体状态、Her-2表达与组织学分级有关，与患者年龄、月经及淋巴结状态、化疗方案无相关性。