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摘要TRAF6是肿瘤坏死因子受体相关因子家族（TNF receptor associated factors，TRAFs）的成员之一，最初发现于IL-1及CD40信号传导途径。TRAF6作为接头蛋白可以介导TNFR(tumor necrosis factor receptor)和IL-1R(interleukin-1receptor)/TLR(Toll-like receptor)超家族的信号传递。作为泛素连接酶，TRAF6可以对其底物进行以Lys63连接的多聚泛素化修饰，而这种非降解的多聚泛素链可以促进底物激酶如TAK1和PKB(Akt)的活性。除了在先天和后天免疫，骨代谢，淋巴结发育中发挥着很重要的作用外，近来的研究发现TRAF6在癌症的发生发展过程中也扮演了重要的角色。低氧诱导因子1(hypoxia induciblefactor-1，HIF-1)由受氧调节的α亚基和组成型表达的β亚基构成。在氧气充足情况下，HIF-1α被脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylases，PHDs)羟基化，再经pVHL(von Hipple Lindau protein)介导的VCB(pVHL-Elongin C-Elongin B) E3复合物泛素化而发生降解。在低氧情况下，HIF-1α的羟基化受到抑制，因此在蛋白水平得到积累。HIF-1作为重要的转录因子，从最初的EPO被报道以来，有越来越多的下游靶基因被发现，涉及血管生成、糖脂代谢、细胞生长、凋亡、迁移和炎症等多种生理过程，而这些跟肿瘤的发生发展有着十分紧密的联系。<br>　　结直肠癌是人类常见的消化道肿瘤，目前居癌症死因第3位。我们的工作主要是进行TRAF6在结直肠癌中功能的研究。我们通过研究分析70个配对的结直肠癌临床组织样本，发现了结直肠癌中TRAF6的表达水平明显高于正常结直肠粘膜组织，并且TRAF6在结直肠癌中的表达水平与肿瘤的恶性程度密切相关。而且，TRAF6的表达水平与HIF-1α的激活程度呈正相关趋势。细胞实验表明TRAF6可以在蛋白水平稳定HIF-1α，并激活其转录活性;抑制TRAF6则导致HIF-1α蛋白水平降低和转录活性抑制。TRAF6对HIF-1α的这种调节作用并不依赖于氧气。进一步的实验表明，TRAF6可以直接结合HIF-1α并对其进行以Lys63连接的多聚泛素化修饰。这可能是TRAF6稳定HIF-1α的主要原因。动物实验显示抑制TRAF6的表达可以明显阻止肿瘤生长和肿瘤新血管的生成。同时，我们还发现TRAF6可以通过诱导CCND1的表达促进结肠癌细胞的增殖。<br>　　我们的研究结果提示TRAF6可能是一个癌基因，并且发现了HIF-1α一个全新的泛素化修饰形式，丰富了对HIF-1α蛋白翻译后修饰的认识。TRAF6有可能通过调节HIF-1α在结肠肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。这些结果不仅有助于深入了解结直肠癌的发病机制，并且也为将来的诊断和治疗提供了新的靶点和思路。