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摘要本文采用密度梯度分离方法，对高分散性、羧基化单壁碳纳米管进行分离，获得了长度、管径、聚合度、完整性等各不相同的单壁碳纳米管，进而研究了其在多种病理模型中的生物效应及机制研究。首先研究了不同构型的单壁碳纳米管对肿瘤及其耐药细胞的影响，其次研究了不同构型单壁碳纳米管对中枢神经系统疾病，包括乙醇所致大鼠神经退行性疾病模型、APP转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型、甲基苯丙胺所致小鼠成瘾模型中的生物效应及作用机制。研究主要内容如下:<br>　　1.不同构型单壁碳纳米管引起的线粒体功能障碍及细胞缺氧的毒性比较及机制研究。研究发现，单壁碳纳米管可以靶向到线粒体，且不同构型的单壁碳纳米管对肿瘤细胞的毒性、氧化应激状态、线粒体功能障碍、缺氧及代谢形式改变存在明显构效差异，这些差异主要与碳管对线粒体的相互作用和对其功能的调节有关，而不依赖于碳管在细胞中的积累量。基于线粒体在肿瘤治疗中的重要地位，研究还针对线粒体膜电位在肿瘤敏感细胞和耐药细胞中的差别，发现线粒体靶向药物mitaplatin耐药细胞能使线粒体膜电位下降、凋亡增多，并改变了细胞代谢的途径，从而逆转肿瘤耐药。提示线粒体具有逆转肿瘤耐药性的潜质，有望成为抗肿瘤药物的靶点。<br>　　2.不同构型单壁碳纳米管对大量饮用乙醇所致神经退行性疾病的生物效应及机制研究。聚集态单壁碳纳米管可以选择性地使大鼠原代神经元的TrkB受体磷酸化，而这一受体的激活不仅可以促进神经元生长，还可以抑制乙醇所致的神经元死亡，提示聚集态单壁碳纳米管可能对退行性脑损伤有治疗作用。接下来，采用大鼠大量饮用乙醇4天致脑损伤模型，脑室单次给予单壁碳纳米管7天后，发现给予聚集态单壁碳纳米管动物的海马、皮层的神经元死亡明显减少，神经元髓鞘形态得以修复、小胶质细胞与星形胶质细胞过度激活明显改善，这一效应是通过脑内TrkB受体磷酸化及其下游通路完成的。在大鼠事物辨别的行为学实验中，发现聚集态单壁碳纳米管明显改善大鼠的学习记忆能力的下降。<br>　　3.单壁碳纳米管对阿尔茨海默氏病中自噬缺陷相关的治疗作用及机制研究。从APP过表达的转基因鼠CRND8脑中分离过表达APP的胶质细胞，检测自噬相关蛋白表达水平的变化后，发现该细胞存在自噬/溶酶体降解途径的缺陷。而单分散态的单壁碳纳米管可以通过抑制mTOR通路修复上述缺陷，进而减少β淀粉样蛋白的过度沉积，提示其对阿尔茨海默病的潜在治疗作用。<br>　　4.单壁碳纳米管对甲基苯丙胺所致小鼠精神依赖性的抑制作用及机制研究。研究发现侧脑室单次注射单壁碳纳米管可以抑制甲基苯丙胺所致的小鼠精神依赖性，并在吸毒、戒断及复吸等阶段均有显著作用;进一步研究表明，单壁碳纳米管的此种作用与其催化氧化酪氨酸、多巴胺来调节多巴胺奖赏通路有关。<br>　　上述研究首次发现单壁碳纳米碳管具有治疗癌症、乙醇所致神经退行性病变、阿尔茨海默症和滥用药物精神依赖性的作用，更为重要的是，研究揭示了单壁碳纳米管构型差别与上述生物效应之间的联系，提示碳纳米管具有非常良好的生物活性，具有开发成为纳米药物的潜质。