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摘要马钱子治疗关节与肌肉的局部疼痛有显著的临床疗效，活性成分主要是生物碱，士的宁含量最高，马钱子碱其次，两者超过生物碱总量80％。但士的宁也是剧毒物质，口服超过5mg即可出现中毒症状;超过30mg就可能导致患者呼吸痉挛而窒息死亡。药典规定马钱子中士的宁含量12-22mg/g，服用0.3-0.6g，相当于摄入士的宁3.6-13.2mg。由于品种、产地及炮制方法不同，士的宁含量可能超过法定标准上限。故服用马钱子与含马钱子中成药存在严重地临床安全隐患，马钱子的临床应用因此受到制约。<br>　　目的:研制质量可控的马钱子生物碱贴剂;考察经皮给药马钱子生物碱贴剂，到达用药部位皮下关节与肌肉的药量有多少？有哪些因素影响到达关节与肌肉的药量？药物是通过什么方式到达关节与肌肉？<br>　　方法:采用体外经皮吸收研究方法，研究不同通透促进剂分别对士的宁和马钱子的促透作用;优选马钱子碱生物碱贴剂的制剂处方。将1 cm2马钱子碱生物碱贴剂贴于已去毛的麻醉小鼠腹部，贴药后在规定时间摘取眼球取血后处死小鼠，分离用药部位的皮肤与腹膜。将微透析探针埋入家兔肌肉，埋探针部位的皮肤贴敷研制的贴剂，给药后每隔60min采集肌肉透析液并从家兔耳缘动脉采血0.3mL;采样结束后，处死家兔，立即除去贴剂并用乙酸乙酯清洗贴敷部位的皮肤，分离用药部位皮肤、浅筋膜与肌肉，精密称重。将微透析探针埋入家兔关节，关节皮肤贴敷研制的贴剂，贴药后每隔60min采集关节透析液。UPLC/MS测透析液药物浓度，UPLC/MS/MS测血药浓度，HPLC法测皮肤、皮下组织与肌肉的药物含量。<br>　　结果:通透促进剂由弱至强顺序，士的宁:吐温-80＜桉叶素＜薄荷醇＜香芹酮＜油酸＜柠檬烯＜萜品油烯;马钱子碱:桉叶素＜薄荷醇＜香芹酮=油酸＜DMF＜氮酮＜肉豆蔻酸异丙酯＜柠檬烯。马钱子生物碱贴剂的优选制剂处方:DURO-TAK(R)87-4098丙烯酸酯压敏胶，士的宁2.32％和马钱子碱1.59％（w/w，基于干燥压敏胶质量），5％油酸。马钱子生物碱贴剂贴于小鼠腹部后，士的宁和马钱子碱不会大量吸收进入血液，而是在给药部位皮肤与腹膜产生蓄积。关节与肌肉透析液中士的宁和马钱子碱的浓度基本稳定:关节透析液、肌肉透析液与血浆的士的宁AUC0-8h分别为22.55ng·h/mL、95.45ng·h/mL与25.72ng·h/mL;关节透析液、肌肉透析液与血浆的马钱子碱AUC0-8h分别为21.90ng·h/mL、105.17ng·h/mL与44.24ng·h/mL。给药结束时肌肉与血液中士的宁浓度分别为524.1±112.0ng/g与0.50±0.22ng/mL;马钱子碱则分别为364.4±57.8ng/g与1.07±0.44ng/mL。<br>　　结论:马钱子生物碱贴剂经皮给药不会明显升高血药浓度，药物会蓄积在用药部位皮下深层组织;用药部位皮下的关节与肌肉中非蛋白结合药物浓度保持相对稳定，表明吸收进入关节与肌肉的速率与药物从关节与肌肉消除的速率相等。药物亲脂性强弱是影响马钱子生物碱贴剂将活性成分传递到关节与肌肉的重要影响因素。