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摘要如今糖尿病患病率呈逐年上升的趋势，已经成为继肿瘤和心血管疾病之后，人类生命健康的第三大杀手。目前中国是全球范围内糖尿病增长最快的地区，并将成为世界糖尿病第一大国，患病人群以Ⅱ型糖尿病为主，所占比例达到了93.7％。DDP-Ⅳ抑制剂作为一类新的口服降糖药物，应用于Ⅱ型糖尿病的治疗中，其对血糖控制良好的安全性、有效性以及耐受性已经在大量的临床试验与实际应用中得到了充分的证实。<br>　　维格列汀是一种高选择性的DDP-Ⅳ底物抑制剂，通过与DDP-Ⅳ形成可逆的共价键而紧密结合，缓慢解离，解离时间达到了55 min，因而可以更为强效的抑制DDP-Ⅳ活性。重庆医科大学药物化学实验室通过对维格列汀结构的修饰，并进行体外活体筛选，得到了一系列维格列汀衍生物，YHX-13是其中活性较好的衍生物之一。本实验通过对YHX-13的药代动力学及组织分布研究，可以考察该衍生物的药理学相关性质，为新药的研发提供理论依据。<br>　　第—章:维格列汀衍生物YHX-13检测方法的建立及药代动力学研究<br>　　目的:建立了维格列汀衍生物YHX-13在小鼠血浆中的含量测定方法，研究了其在小鼠体内的药代动力学规律。<br>　　方法:通过灌胃和尾静脉注射两种方式给药昆明小鼠，在相应时间点眼眶取血，采用MCX固相萃取法处理生物样品，高效液相色谱法，以乙腈和磷酸二氢钾(40∶60)作为流动相，检测小鼠血浆中YHX-13的含量，求得相关药代动力学参数及生物利用度。<br>　　结果:采用HPLC法测定维格列汀衍生物YHX-13在小鼠血浆中的含量，峰形良好，与内标能够完全分离，在100～4000 ng/mL范围内有良好的线性关系，相关系数r=0.9993;日内精密度RSD在7.2％～12.2％之间，日间精密度RSD在8.6％～13.3％之间;回收率在96.7～106.65％之间，RSD在4.86～6.01％之间;室温放置24 h的稳定性和反复冻融5次后的稳定性均良好。口服药代动力学参数:Cmax=1557.11 ng/mL、Tmax=30 min、AUC0～∞=358232ng·min/mL、AUC0～t=159898 ng·min/mL、CL=41.8723 mL/min/kg、t1/2=740.784 min、MRT=932.258min、VSS=39035.7 mL/kg;尾静脉注射药代动力学参数:Cmax=1610.22 ng/mL、Tmax=3 min、AUC0～∞=79203.6 ng·min/mL、AUC0～t=66177.7 ng· min/mL、CL=63.1284 mL/min/kg、 t1/2=101.103 min、MRT=125.331 min、VSS=7911.93 mL/kg，生物利用度F为80.54％。<br>　　结论:该HPLC法相关条件用于YHX-13在小鼠血浆中的含量检测灵敏度好、准确性高、有较好的重复性，使用于YHX-13在小鼠体内的药代动力学研究，能够得到良好的相关参数和生物利用度。<br>　　第二章:维格列汀衍生物YHX-13在小鼠体内的组织分布研究<br>　　目的:建立了HPLC法测定YHX-13在小鼠组织中的含量测定方法，考察了其在小鼠组织中的分布情况。<br>　　方法:通过灌胃给药昆明小鼠，分别于吸收相时间点、分布相时间点和消除相时间点断头处死，取出相应时间点的组织心、肝、脾、肺、肾、脑，测量相应时间点各组织中YHX-13的含量。<br>　　结果:YHX-13在小鼠各组织匀浆液中能与内标峰完全分离，且不受到生物样品中内源性杂质的干扰;在100～4000ng/mL范围内有良好的线性关系，相关系数r均大于0.99;的日内精密度RSD≤11.01％，日间精密度RSD≤12.13％;回收率为95.54％～104.31％，RSD为3.2％～8.66％，均能满足YHX-13在生物样品中的检测要求，且室温放置24 h和反复冻融5次后的稳定性良好。<br>　　结论:该HPLC法能够准确测出YHX-13在小鼠各组织中的含量，经过灌胃给药后，YHX-13主要分布于肺部，其次是肾，肝和脾中有较少分布。