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摘要目的:慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为全球范围的医疗健康问题，其发病率呈持续增长的趋势，由于慢性肾脏病常起病隐匿，如果早期未能及时发现并进行积极有效的治疗，其进行性进展，最终进入终末期肾衰(End stage renal disease，ESRD)，需行肾脏替代治疗。研究发现，影响CKD进展的因素除了传统的危险因素如高血压、高血糖、高血脂、吸烟、妊娠等之外，遗传因素在其中也发挥了重要的作用。尿调蛋白在肾脏特异性表达，是由uromodulin(UMOD)基因所编码，其与CKD的进展相关。2009年欧洲全基因组相关研究(genome-wide associationstudies，GWAS)显示，UMOD基因启动子区单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism，SNP)与CKD的发病和肾小球滤过率(glomerularfiltration rate，eGFR)相关。但UMOD基因启动子区的SNP与CKD患者肾脏生存预后的关系仍不明确，本研究欲分析UMOD基因启动子区单核苷酸多态性及临床因素包括年龄、性别、吸烟史、平均动脉压、尿蛋白水平与CKD患者肾脏生存预后的关系，以寻找新的判断CKD患者肾脏生存预后的标志物。<br>　　方法:<br>　　1、实验对象<br>　　选取河北医科大学第四医院2002年8月至2008年8月按2002年K-DOQI指南诊断标准:①肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，伴或不伴有肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常）≥3个月;②GFR＜60ml/(min1.73m2)≥3个月，有或无肾脏损伤证据。诊断为慢性肾脏病;随访时间满5年并有完整临床随访资料的患者95例。选取年龄、性别相匹配的于河北医科大学第四医院体检中心体检健康者104例作为对照组。<br>　　2、实验方法<br>　　收集两组人群的临床资料，包括年龄、性别、首次肾脏病发病时间及各项血清学指标。整夜禁食后清晨采集两组人群的静脉血液标本，提取血中白细胞DNA。采用聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)方法对95例慢性肾脏病患者和104例健康对照者的UMOD基因启动子区长481bp片段（包含已有报道的rs13333226位点）进行扩增，于1.5％的琼脂糖凝胶上进行电泳，确认目的片段成功扩增后运用基因测序法测定UMOD基因序列，利用DNAman软件分析受试者的UMOD基因序列，与UMOD基因标准序列进行对比，寻找出UMOD基因的单核苷酸多态位点，分析其多态性与CKD患者发病及CKD患者5年肾脏生存率的关系。并分析临床资料包括年龄、性别、吸烟史、平均动脉压、尿蛋白水平与CKD患者5年肾脏生存率的关系。<br>　　3、统计学分析<br>　　采用SPSS17.0统计软件包进行数据分析，计数资料的比较用x2检验，CKD发病风险多因素分析采用logistic回归分析，Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，使用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。<br>　　结果:<br>　　1、在病例组和健康对照组两组人群中UMOD基因启动子区长为481bp的序列共发现23个突变位点，其中3个位点出现频率大于5％，分别为-1，945、-1，660、-1，617(rs13333226)。其中-1，617(rs13333226)G等位基因的频率明显高于对照组，分别为15.8％和6.7％，差异有统计学意义(x2=4.143，P=0.042)，此结果提示，rs13333226多态性可能在CKD发病过程中发挥一定的作用。校正了影响CKD发病风险的临床因素（血压、血脂、血糖），进行多因素Logistic回归分析提示rs13333226多态性与CKD发病之间的关系无统计学意义(P=0.15)。<br>　　2、影响CKD患者肾脏5年存活率的单因素分析显示:吸烟组CKD患者的5年肾脏生存率低于非吸烟组CKD患者的5年肾脏生存率(x2=3.883，P=0.049);平均动脉压升高组CKD患者的5年肾脏生存率低于平均动脉压较低组CKD患者的5年肾脏生存率（x2=6.260，P=0.012）;高尿蛋白组CKD患者的5年肾脏生存率低于低尿蛋白组CKD患者的5年肾脏生存率(x2=7.698，P=0.006);携带rs13333226G的CKD患者的5年肾脏生存率高于携带rs13333226A的CKD患者肾脏5年存活率(x2=6.078，P=0.014)。影响CKD患者5年肾脏生存率的多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，尿蛋白水平（相对危险度为:1.750;95％可信区间分别为1.098-2.790; P=0.19）、UMOD基因rs13333226多态性(相对危险度分别为:0.421;95％可信区间分别为0.207-0.856; P=0.17)可作为判断CKD患者5年肾脏生存预后的独立指标。<br>　　结论:<br>　　1、在中国北方人群中，UMOD基因启动子区存在3个单核苷酸多态位点，分别为-1，945、-1，660、-1，617(rs13333226)。<br>　　2、UMOD基因启动子区rs13333226位点的单核苷酸多态性与慢性肾脏病发病之间无明确相关性。<br>　　3、UMOD基因启动子区rs13333226位点的单核苷酸多态性与CKD患者的肾脏生存预后有一定的关联性，UMOD启动子区域存在与CKD进展有关的功能变异。