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摘要妊娠期糖尿病(GDM)会严重影响母亲及其后代的健康。除了年龄、体重和糖尿病家族史等传统因素外，环境污染也是糖尿病的重要风险因子。妊娠期间女性内分泌系统发生明显变化，内分泌调节导致的代谢状态变化非常类似于2型糖尿病症状，而环境污染物的暴露则可能加剧孕妇代谢变化，导致代谢功能紊乱和GDM风险的增加。无机金属元素（尤其是重金属）以及有机化合物（例如邻苯二甲酸酯类）等环境污染物已被怀疑与糖尿病的发生有潜在相关性。因此，研究环境污染物妊娠期暴露对母亲-胎儿代谢状态的影响，及其引发的GDM风险，对预防GDM发生和维护母婴健康具有重要意义。<br>　　通过将环境流行病学研究方法与高通量代谢组学技术相结合，本论文分析了来自一个厦门地区妊娠人群的新生儿胎便和首次尿液样品中的污染物和代谢物，重点研究了重金属和邻苯二甲酸酯类的GDM风险。<br>　　本论文主要分以下三部分内容:<br>　　1.横断面人群的妊娠期糖尿病风险分析。<br>　　在厦门市妇幼保健院的协助下，于2012年6月到7月间，从约1500名住院待产的临产孕妇中，我们招募了1359名志愿者（临产前1-3天）参加本研究。我们获取了这1359名母亲的产前和产后记录（内含母亲年龄、身高、孕前体重、孕龄、妊娠期合并症等）以及她们的新生儿的健康信息（性别、出生体重和其它相应的临床信息），并采集了新生儿出生后头两天内排出的胎便和出生后的首次尿液样品。通过回溯母亲产前检查记录，志愿者中有166名在妊娠第24-28周被确诊为GDM病例。根据采集到的胎便样品及对应的母婴临床信息记录，我们选取了142例GDM病例和197例健康对照，建立了巢式的病例-对照研究组，并利用该巢式的病例-对照研究组的新生儿胎便和首次尿液样品进行后续实验。<br>　　2.巢式病例-对照研究:胎便中金属元素含量和尿液中邻苯二甲酸酯类代谢物含量的测定，以及这两类污染物和母亲GDM风险的相关性。<br>　　利用电感耦合等离子体质谱仪或电感耦合等离子体光谱仪检测了胎便中各种金属元素含量。结果显示:砷、汞、镉、铬、钛、镓、锡、钡、铝元素在病例组中的含量显著高于对照组，而钙元素在病例组中的含量显著低于对照组。<br>　　利用高效液相色谱/串联质谱测定了新生儿尿液中的7种邻苯二甲酸酯类化合物(PAEs)的代谢物。结果显示:邻苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯(MEOHP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)(折算其同分异构体总量∑DBP(i+n))和邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯(DEHP)（折算其暴露总量∑DEHPm）在对照组中的含量显著高于病例组。<br>　　以GDM病例-健康对照作为二元因变量，通过二元逻辑回归分析污染物的致GDM风险。我们发现:砷、铬、镉、钛，镓、锡、钡、钙、铝的妊娠期暴露与GDM风险显著相关。对于PAEs，低水平的∑DEHPm暴露组的GDM风险显著高于高水平的∑DEHPm暴露组。<br>　　3.巢式病例-对照研究:胎便和尿液代谢生物标志物的筛选，以及这些生物标志物与母亲GDM风险之间的相关性。<br>　　采用基于超高效液相色谱-质谱联用的代谢组学分析来辨别GDM病例组的胎便和尿液的代谢变化的轮廓。结合多变量分析、数据库和二级质谱分析，鉴定到了14个胎便中的潜在代谢标志物，包括10个内源性生物标志物:精氨琥珀酸、四氢化吡啶二羧酸、羟基吲哚乙酰甘氨酸、甲基腺苷、甲基鸟苷、尿酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨胆酸、含氧辛酰基丙酰氧基膦酸、含氧三羟基白三烯B4;以及4个外源性生物标志物:甲基表儿茶素、甲基黄嘌呤、二甲基尿酸、香草酰甘氨酸。它们的生物功能主要涉及氨基酸代谢，嘌呤代谢，脂质代谢，以及可可和茶代谢途径。其中，脂代谢轮廓的失衡很可能是GDM的特异性变化。此外，还鉴定了3个潜在的尿液代谢生物标志物，包括:尿酸，尿嘧啶和雌酮。它们主要涉及嘌呤代谢，核苷代谢和脂质代谢途径。<br>　　胎便代谢生物标志物中，10种内源性生物标志物与GDM风险正相关或负相关，但都呈剂量-效应关系。基于胎便中砷和生物标志物双因素组合的逻辑回归分析显示:砷暴露和生物标志物的相互作用会导致GDM风险显著上升。我们推测砷可能通过诱导氧化压力引发代谢紊乱，并显著提高GDM发生风险。<br>　　尿液代谢生物标志物中，高水平的尿酸与GDM风险显著相关。基于尿液中PAEs和生物标志物双因素组合的逻辑回归分析显示: PAEs和代谢标志物可能与GDM风险存在某种联系;但是，这些初步结果还有待进一步验证。