中介体复合物在神经发育中的功能作用研究-论文-万方医学网

中介体复合物在神经发育中的功能作用研究

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摘要中介体复合物(Mediator complex)是一类在进化上高度保守的多蛋白复合物，是介于转录因子与RNA聚合酶Ⅱ之间信息传递的桥梁。不同亚基结合不同的转录因子参与转录过程，调控不同下游基因的表达，从而调控不同细胞类型的分化和命运决定，其中包括及其复杂的神经系统发育。目前，在大脑皮层发育过程中，不同类型的神经元命运决定的精细调控机制还知之甚少。在这个研究中，我们发现中介体复合物Med23亚基参与了复杂的神经发育过程。我们构建了神经干细胞特异性敲除Med23小鼠，发现该小鼠出生一天内致死，并且呈现出皮层变薄，侧脑室扩张，尾壳核减小，海马发育异常的表型。进一步研究发现，大脑皮层变薄是因为Tbr2+的Intermediate progenitor cells(IPCs)增殖减少从而影响到神经元的大量扩增。有趣的是，神经干细胞特异性敲除Med23不但使几乎所有皮层layers的细胞数量减少，而且会特异的使位于layer V的大核长程投射神经元全部“消失”。研究发现，这些细胞可以出生正常，但是在分化成为成熟长程投射神经元时发生异常。调控机制研究发现，神经干细胞特异性敲除Med23可以重新编程神经发育的基因网络，从而导致这些严重的后果。综合以上，Med23是大脑皮层扩增上的重要调控因子，并且在神经干细胞向长程投射神经元的早期命运决定中起着非常重要的作用。