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摘要药物代谢稳定性可以对药物疗效和安全性等多方面造成影响:代谢引起的高清除减少药物的系统暴露量而降低疗效;生成的活性代谢产物可能会导致毒副作用的发生。因此，代谢稳定性的研究是药物早期研发中非常重要的一个步骤。研发人员通常使用肝微粒体、肝细胞等检测分子中易于发生代谢反应的软位点(soft spot)以及相应的代谢产物。计算机模型因快速、支持高通量，目前已成为实验代谢评价的理想辅助手段。和代谢相关的计算机模型主要包括:1）代谢酶底物、抑制剂分类模型;2）代谢位点预测模型;3）代谢物预测模型;4）肝清除率预测模型。论文第一章介绍了文献报道的代谢位点和代谢物预测模型。其中，大多数代谢位点预测模型主要针对CYP450酶，通过描述位点反应活性和暴露程度构建预测模型。而代谢物预测模型则分为基于规则和基于统计学习两大类，其主要差别在于反应优先级的计算方式。<br>　　葡萄糖醛酸转移酶(UGT)介导的结合反应是非常重要的一类Ⅱ相代谢反应。UGT是除CYP450外参与药物代谢最多的一类酶。UGT介导的代谢反应通过增加底物分子的极性而使其易于排出体外，是非常重要的一类解毒反应。但是对于药物来说，这意味着会减少在体内的滞留时间，降低疗效。此外，在某些情况下，羧酸的UGT代谢产物（酰基葡萄糖醛酸苷）可能会和功能蛋白或DNA共价结合形成药物-蛋白加和物而引发毒性反应。本论文第二章通过统计学习方法构建了针对UGT的代谢位点预测模型。首先，我们从Accelrys Metabolite代谢数据库中收集了人UGT介导的代谢反应，并根据图-子图同构算法（graph-subgraph isomorphism）自动标记代谢位点。然后，计算表征位点反应活性的量化描述符和分子整体性质的理化描述符，并采用遗传算法进行描述符的挑选。分别为醇羟基、酚羟基、羧基和氮建立了支持向量机(SVM)分类模型。综合应用这些模型能够重现约84％的真实反应位点。<br>　　高清除会影响药物的疗效:对于口服药物，降低其生物利用度，而对于静脉注射药物，则减少系统暴露量。因此，在药物研发早期迫切需要评价药物的清除率。肝固有清除率（hepatic intrinsic clearance）主要受酶代谢活性的影响，可以用于表征药物的代谢。论文第三章发展了基于位点加和的固有清除率预测模型。我们假设肝固有清除率主要由代谢贡献，且等于各代谢位点的贡献值之和。而各类型位点的贡献值则使用SVM进行拟合。我们通过将化合物的固有清除率分配给各个位点的方式获得代谢位点的贡献值，并且采用遗传算法优化该分配方案。模型的5-倍交叉验证r2为0.5，略好于文献报道的模型（交叉验证r2等于0.48）。本论文所发展的模型的一个优点是:模型除了能预测固有清除率外，还可以给出各个位点的贡献值，从而起到判断软位点的功能，为结构改造提供更多的信息。<br>　　药物代谢产物和人体的相互作用可能会导致毒副作用的产生，因此，在新药研发过程中需要确定高比例药物代谢产物(disproportionate drug metabolite)的安全性。如果能可靠地预测药物的主要代谢物，并结合已发表的毒性预测模型，我们便有可能借助计算机模型系统地研究代谢物和人体之间的相互作用。论文第四章我们进一步发展了基于统计学习的代谢物预测模型。我们从AccelrysMetabolite代谢数据库中导出了所有人代谢酶参与的反应，然后根据最大公共子结构算法和自定义规则来自动识别代谢位点和反应类型。通过分析代谢数据库后，我们分别为41种代谢反应类型构建了一致性(ensemble)朴素贝叶斯模型，并以此作为代谢反应的打分值。将模型用于测试集并考虑排名前三位的代谢预测物，其预测精度和回收率分别为27％和32％，模型具有一定的预测能力。