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摘要在机体自身免疫调控、炎症反应以及抵抗外来感染的过程中，T细胞发挥着不可或缺的作用。在胸腺发育中，表达重组完全T细胞受体的双阳性胸腺细胞接受自身抗原-主要组织相容性复合物介导的信号，进行阳性选择和阴性选择，能够识别自身信号的双阳性细胞获得存活信号以及MHC限制性;不能识别自身信号的双阳性细胞则会发生忽略导致的细胞凋亡;而那些以过高亲和力与自身自身抗原-主要组织相容性复合物结合的T细胞克隆，则会由阴性选择导致的细胞凋亡而被克隆清除，或发育为胸腺调节性T细胞。只有5％胸腺细胞能够经历选择过程存活并分化为CD4或CD8单阳性细胞，因此，在这个过程中需要精密的转录调控以开启和关闭细胞的增殖与凋亡通道。之前研究表明，转录辅抑制子NCoR1很可能在T细胞胸腺发育中发挥重要作用，为了更好地探索NCoR1的调控作用，我们在胸腺细胞中特异性地敲除NCoR1蛋白的表达。我们的研究发现，NcoR1的缺失并不会影响双阴性胸腺细胞的发育，包括T细胞受体Vβ链的重组表达以及使用，而影响了T细胞的晚期胸腺发育过程。在NCoR1特异性缺失的小鼠胸腺内，CD4和CD8单阳性亚群无论是比例或数量都较野生对照小鼠下降了50％以上。通过对胸腺不同发育阶段以及重要标志性分子分析，我们发现NCoR1缺失导致成功经历选择的双阳性细胞数量与比例的下降，其激活分子CD69的表达显著下降，并且进入选择期的CD69+TCRβmed细胞亚群比例也显著减少，说明NCoR1在双阳性细胞经历阳性选择和阴性选择的过程中发挥了重要作用。我们还发现，NCoR1缺失会导致整体胸腺细胞凋亡的增加，尤其是进入双阳期以后的细胞。最有意思的是，在经历阴性选择的CD4dullCD8dullCD69hiMHC-细胞亚群中，由于NCoR1的缺失，凋亡信号通路关键分子Caspase-3的活化程度提高了三倍以上，这个结果说明NCoR1很有可能在阴性选择调控T细胞受体信号强度阈值的过程中发挥重要作用。我们的工作为胸腺发育中的转录调控研究，尤其是阴性选择过程中T细胞受体信号强度以及细胞存活与凋亡之间的调控机制，提供了新的方向，也有助于对于中枢耐受与自身免疫病的研究与治疗。<br>　　在外周，T细胞通过识别相应的主要组织相容性复合物提呈的病毒抗原，被快速激活并进行增殖，接着分化为效应T细胞，并清除机体内的感染病原体。当病毒被清除后，绝大部分效应性T细胞将通过细胞凋亡而消失，其中低于5％的T细胞将逐步分化为记忆性T细胞。在这个过程中，抗原特异性T细胞起到了关键的作用，而CD4÷T细胞由于其特有的免疫调控特性，可以在多方面行使抵御病毒感染的功能。在EV71感染手足口病患者的过程中，主要组织相容性复合物基因多样性与患者的易感性显著相关，暗示主要组织相容性复合物限制的T细胞介导的免疫反应在控制手足口病的易感性以及疾病发生发展中可能起到重要作用。我们通过生物信息学的手段预测出EV71病毒全蛋白上37条潜在的CD4+T细胞抗原表位，其中15条能够引起曾经接触过手足口病成年人PBMCs的反应，而在这其中有11条位于病毒的衣壳蛋白区域。我们进一步检测发现A3和A8为EV71优势CD4+T细胞抗原表位，并且A3在EV71分离株、其他手足口病相关肠道病毒以及非手足口病相关肠道病毒之间高度保守。进一步数据显示，对A3和A8产生反应的T细胞为HLA-DR限制性的CD4+T细胞，并且A3与脊髓灰质炎病毒疫苗株的同源区段存在交叉保护性。通过检测手足口病患者PBMCs中A3特异性CD4+T细胞反应发现，手足口病患者能够特异性地表达Th2相关细胞因了，并且Th2类型的抗原特异性CD4+T细胞水平能够反应手足口病患者愈后情况，其IL-4水平与患者住院时发热的持续时间具有显著相关性。此外，我们关于手足口病炎症因子反应的研究还发现，手足口病患者血清中具有特异的细胞因子表达谱，其中VCAM-1水平与患者住院时的最高体温之间具有显著相关性，并且类固醇类药物的治疗反而会促进IL-17水平上升。手足口病患者的因子水平以及EV71特异性CD4+T细胞反应很有可能在疫病的易感性以及预测上有重要作用，关于EV71如何激活CD4+T细胞以及抗原特异性CD4+T细胞在EV71感染中所起的作用值得进一步研究。而研发测量抗原特异性Th2免疫反应检测手段，也有可能为预测因手足口病而入院治疗患者的疾病发展提供帮助。