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摘要细胞周期素依赖性蛋白激酶5(Cyclin-Dependent Kinase5，CDK5)是细胞周期蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一个成员，在神经系统的发育中发挥了至关重要的作用。CDK5的调节亚基P35、P39是神经系统特异性表达的蛋白，因此赋予了CDK5在神经系统中特异的激酶活性，使CDK5在调控神经递质传递，神经元凋亡等方面发挥了重要作用。对于CDK5的研究一直集中在对其新底物的发现和鉴定上，至今为止有40余个CDK5的底物被鉴定出来。作为脯氨酸依赖性蛋白激酶，CDK5可以特异磷酸化包含有(S/T)PX(H/K/R)序列的底物蛋白，其中S/T代表丝氨酸/苏氨酸，X代表任意氨基酸，P代表脯氨酸。<br>　　BAG3是共分子伴侣BAG家族的一个主要成员，作为一个抗凋亡蛋白，BAG3通过其BAG(110-124位氨基酸)结构域和Bcl-2以及热休克蛋白70（Hsp-70）的ATPase结构域结合增加其抗凋亡活性。作为一个保守蛋白，BAG3参与调控了多种重要的生物功能，包括:凋亡，发育，细胞骨架形成，自噬以及抵抗外界压力等。BAG3除了在心肌细胞及骨骼肌细胞高表达以外，在神经系统中的大脑皮层以及海马区也有表达，并且在发育过程中，在脑干以及脊髓的早期发育中也有表达。之前对于BAG3的研究大多数集中在癌症方面，而BAG3对神经系统的功能影响还相对较少。本论文着重在神经系统中对于神经元功能起重要支撑作用的胶质细胞中，研究探讨CDK5-BAG3信号通路对胶质细胞的作用及其功能影响。<br>　　我们通过研究发现，BAG3的S291位点可以被CDK5磷酸化。BAG3的S291位点被磷酸化之后，其蛋白质稳定性明显升高;同时BAG3与抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白的相互作用明显降低。但对其亚细胞定位以及与Hsp-70的相互作用却没有改变。在中枢神经系统的各种神经细胞类型中，BAG3在胶质细胞中的表达量最高。我们通过原代胶质细胞、胶质瘤细胞系、胶质瘤等体系，通过不同神经毒性刺激来模拟神经退行性等疾病过程中胶质细胞的功能改变。在这其中探讨CDK5异常激活对BAG3的磷酸化以及其对胶质细胞功能的影响。通过对BAG3的研究将有利于更深入地理解CDK5在神经系统中尤其是在胶质细胞中的作用，并为寻找治疗神经退行性疾病等的新的靶点提供科学依据，从而为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物开发及预防开辟新的方向。