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摘要缺血乏氧是肿瘤微环境的重要特征之一，肿瘤的缺血乏氧不仅促进了肿瘤细胞的侵袭转移，同时还增强肿瘤对化疗药物的耐药性。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）浸润在肿瘤微环境之中，通常在肿瘤缺血乏氧区域富集。肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤微环境的重要功能细胞，其在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、化疗耐药等肿瘤进展的各个阶段均发挥着重要作用。鉴于此，我们提出一种新型的肿瘤治疗策略，以期改变肿瘤微环境的同时，增强实体瘤对化学治疗的疗效。我们利用肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤缺血乏氧区域富集的特点，设计合成多功能甘露糖-透明质酸-二氧化锰纳米粒子(Man-HA-MnO2NPs)，其通过靶向肿瘤相关巨噬细胞，将Man-HA-MnO2纳米粒子靶向递送到肿瘤缺血乏氧区域，利用Man-HA-MnO2纳米粒子与双氧水(Hydrogen peroxide，H2O2)高效响应生成氧气(O2)和调节肿瘤微环境pH值的能力，显著改善肿瘤乏氧和酸性微环境。另外，我们发现在MnO2纳米粒子上修饰的透明质酸(HA)，具有诱导肿瘤相关巨噬细胞表型转化的功能，HA可以诱导肿瘤相关巨噬细胞表型由抑制炎症辅助肿瘤恶化的M2型巨噬细胞转化为具有致炎和肿瘤杀伤抑制功能的M1型巨噬细胞。表型转化后的M1型巨噬细胞释放出大量H2O2，不仅对肿瘤有杀伤作用，而且在肿瘤缺血乏氧的酸性环境下与Man-HA-MnO2纳米粒子快速响应释放出大量O2，有效缓解肿瘤的乏氧状态，同时消耗H+，改善肿瘤组织的酸性微环境。结果显示通过改善肿瘤的微环境，肿瘤缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)表达下调，肿瘤的生长和发展被有效抑制。并且这种肿瘤给氧治疗的方法还可以显著提高肿瘤化疗的疗效。研究发现，与单纯采用阿霉素(Dox)进行化疗相比，荷瘤小鼠尾静脉注射Man-HA-MnO2纳米粒子后，辅助采用Dox进行化疗，可以显著减小肿瘤体积及提高其ADC值。同时，Man-HA-MnO2纳米粒子可以作为一种智能磁共振分子影像探针，对肿瘤进行定位和诊断。磁共振低信号的Man-HA-MnO2纳米粒子，在肿瘤组织的缺血乏氧区域与内源性H2O2响应后，释放Mn2+，特定部位反应为具有磁共振增强作用的Mn2+，显著提高肿瘤纵向弛豫率r1和横向弛豫率r2，增强肿瘤部位的T1、T2加权磁共振成像效果。