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Cadherin/Catenin细胞粘附复合物介导树突棘修剪的分子机制

摘要树突棘是绝大多数兴奋性突触的突触后位点,其形态和数目在神经系统发育的过程中呈现出复杂的动态变化。在出生后早期,树突棘的数量迅速增多,这一过程被称为树突棘发生;当个体进入青少年期,脑内的树突棘总数目会逐渐减少,直到进入成年期,树突棘的数目才趋于稳定,这一过程被称为树突棘修剪,并被认为对神经环路的精确化至关重要。在孤独症等发育性神经系统疾病中都发现了树突棘修剪的障碍,然而对这一过程的分子调控机制尚不清楚。本研究中,我们通过丰富环境饲养增加小鼠的自然感觉刺激,用触须剪除剥夺小鼠的触须感觉输入,以此分别作为在体增加或减少小鼠神经电活动输入的手段。我们发现在小鼠触须所对应的躯体感觉皮层,树突棘的修剪与成熟在cadherin/catenin细胞粘附复合物的介导下协同进行,并且受感觉经验的双向调控,即两者能够被丰富环境饲养同步加速,也能被触须感觉剥夺同步阻断。我们通过对培养的海马原代神经元进行活细胞成像,进一步发现,在单个树突棘的水平局部增加cadherin/catenin依赖的粘附作用,能够稳定这个树突棘并促使与其相邻的树突棘缩小,甚至消失。通过蓝光刺激表达光敏感通道的轴突,也能够在与该轴突相接触的树突棘和相邻未激活树突棘之间诱导出类似的命运分化,即前者增大而后者被修剪。这一效应需要cadherin/catenin复合物的粘附作用,并依赖于树突棘之间的距离以及N-cadherin的运动性。重要的是,当我们在青春期小鼠躯体感觉皮层的一部分突触前神经元中过表达β-catenin,从而使突触后神经元的一部分树突棘具有比相邻树突棘更高的cadherin/catenin粘附水平,这些高粘附的树突棘在在体修剪的过程中更容易存留下来,而邻近的低粘附树突棘则更多地被修剪。这些实验结果显示,在离体和在体条件下,树突棘间对cadherir/catenin复合物的竞争均能够影响树突棘的命运。最后,在内源β-catenin缺失的情况下,丰富环境饲养也丧失了对树突棘修剪与成熟的加速作用,表明感觉经验对树突棘修剪与成熟的影响依赖于cadherin/catenin复合物的功能。<br>  综上,本研究提示在青春期大脑成熟过程中,树突棘的修剪与成熟协同发生,并通过一种基于竞争的机制介导:自然感觉经验所引起的神经电活动驱使相邻树突棘之间竞争胞内的cadherin/catenin复合物,使树突棘之间的细胞粘附水平产生差异,从而导致树突棘被修剪或被稳定的不同命运。这一cadherin/catenin依赖的竞争机制为树突棘的协同成熟与修剪提供了特异性,对于神经环路的精确化至关重要。

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