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摘要糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以慢性高血糖为主要特征的全身性代谢紊乱综合症。目前认为，胰岛β细胞的功能障碍及数量减少是2型糖尿病的主要发病原因。伴随着营养过剩以及肥胖的发生，人体血浆中游离脂肪酸的水平明显增加。脂毒性是导致胰岛β细胞衰竭的重要病理因素，但其损伤机制至今尚未完全阐明。<br>　　本研究发现miRNA-24(miR-24)在胰岛β细胞中高表达，并且在肥胖相关的糖尿病小鼠（db/db和HFD小鼠）的胰岛中其表达进一步上调。选用饱和脂肪酸palmitate处理细胞以模拟体内高血脂状态，发现palmitate也可以增加人原代胰岛及小鼠β细胞系MIN6细胞中miR-24的表达水平。过表达miR-24将损伤胰岛β细胞的增殖能力及胰岛素分泌功能。其中miR-24介导的细胞增殖抑制依赖于Cdk4和Ccnd3蛋白水平的降低。为了更好地阐明上述现象的机制，本研究选用了Affymetrix基因芯片技术。芯片结果显示，过表达miR-24可以直接或间接地至少1.5倍下调351个基因的表达。运用软件DAVID BioinformaticsResources6.7对351个表达下降的基因进行GO分析，提示miR-24与细胞周期及外源刺激诱导的胰岛素分泌过程有关，这也支持上述所检测到的由过表达miR-24介导的细胞表型。联合生物信息学分析、荧光素酶报告基因技术以及实时定量PCR实验，我们筛选到了多个miR-24的直接靶基因，其中包含Hnf1a、Neurod1等4个MODY基因。干扰Hnf1a或Neurod1的表达可以模拟过表达miR-24介导的细胞表型;而过表达Hnf1a或Neurod1可以逆转由过表达miR-24引起的细胞增殖抑制及GSIS功能障碍。可见，Hnf1a和Neurod1在过表达miR-24介导的细胞损伤过程中发挥了重要的作用。本研究还发现，抑制miR-24的表达能够很大程度恢复HFD小鼠胰岛的GSIS功能。此外，高糖和过氧化氢同样能促进miR-24的表达并下调其靶基因Neurod1和Hnf1a的表达。<br>　　综上所述，本研究首次揭示了miR-24/MODY基因调节通路在2型糖尿病胰岛β细胞功能障碍中的作用。本研究将有助于进一步阐明2型糖尿病，特别是高血脂状态下胰岛β细胞功能损伤的分子机制，并为糖尿病的预防与治疗提供新的理论依据。