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摘要哺乳动物的端粒由DNA重复序列(TTAGGG)n和端粒相关蛋白组成，端粒序列随着细胞分裂逐渐丢失。端粒酶缺失导致的端粒异常与许多衰老相关的疾病以及早衰综合症相关。端粒缩短也能导致机体衰老，比如皮肤皱缩以及脱发，但具体机制还不是很清楚。胚胎干细胞具有多能性，能够无限传代并具有多向分化潜能。我们利用具有不同长度端粒的胚胎干细胞进行体外分化，对端粒长度影响胚胎干细胞的分化进行研究。多能性基因Oct4和Nanog在正常ES细胞分化过程中下降，但在端粒很短的G3/G4 Terc-/-ES细胞分化之后还保持在较高水平。此外，我们还发现端粒长度对于胚胎干细胞向表皮细胞分化是非常重要的。G3/G4 Terc-/-ES细胞在体外分化过程中p63和K14的表达要明显低于正常细胞。通过基因表达谱的分析以及定量PCR和Western blot的验证，我们发现Fst在G3/G4 Terc-/-的细胞中表达升高而Smad1/5/8的磷酸化水平降低。正常细胞中Fst过表达能够抑制p63和K14，而通过RNA干扰方法降低G4 Terc-/-细胞中Fst表达则能够提高p63的表达。<br>　　Fst位于小鼠13号染色体，接近于染色体末端。荧光原位杂交的结果显示G3/G4 Terc-/-ES细胞中Fst基因附近的端粒很短而且其中一些出现了融合的现象，说明端粒很可能通过表观遗传调节Fst表达。虽然Dnmt3a和Dnmt3b在G3/G4 Terc-/-ES细胞中表达较低，但端粒缩短并不是通过DNA甲基化影响Fst表达。G4 Terc-/-ES细胞中Fst启动子上H3K9me3的富集减少说明端粒缩短引起Fst的表达上升是通过组蛋白修饰实现的。通过CRISPR/Cas9技术在G4Terc-/-ES细胞中修复Terc基因后，端粒长度延长并减少了Fst的表达，最终恢复了其向表皮细胞分化的能力。我们的结果为端粒缩短导致的表皮细胞分化异常提供了相关机制:端粒通过表观遗传修饰抑制Fst的表达，端粒酶基因Terc缺失导致端粒缩短，从而上调Fst的表达，继而抑制了BMP/Smad通路，导致p63及其下游表皮角蛋白的表达减少。我们的实验结果表明:端粒功能异常上调Fst表达并抑制BMP/Smad信号通路从而影响表皮细胞分化。