铜伴侣蛋白Atox1和CCS抑制剂的设计、合成与生物活性评价及普拉克索杂质的合成-论文-万方医学网

铜伴侣蛋白Atox1和CCS抑制剂的设计、合成与生物活性评价及普拉克索杂质的合成

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摘要铜是人体必需的微量元素之一。铜伴侣蛋白在细胞利用铜离子过程中扮演了重要角色。细胞内的铜离子浓度异常与癌症的发生发展密切相关。抑制铜伴侣蛋白Atox1和CCS能使肿瘤细胞（如肺癌细胞、人急性白血病细胞等）利用铜离子发生障碍从而减缓肿瘤细胞的增殖。因此，Atox1和CCS抑制剂的研究对于癌症治疗具有重要意义。本论文在已有的研究基础上借助计算机辅助药物设计对先导化合物DC-AC50进行结构改造以期能够找到高效低毒的抑制剂。<br>　　依据DC-AC50与Atox1和CCS的对接模型所提供的信息，将酰胺氮原子成环或甲基化得到2个化合物，但是在100uM下对人急性白血病细胞1(THP)没有抑制活性。将苯基用杂原子芳香体系取代或变换苯环上取代基的种类及位置获得了33个化合物，其中化合物1-28的活性优于DC-AC50的活性，1-25活性与DC-AC50的活性相当。将芳香氨基用脂肪氨基取代获得2个化合物，并将其和一些开环中间体进行细胞活性测试并没有发现活性优于1-28的化合物。<br>　　普拉克索是第二代非麦角碱类多巴胺受体激动剂，主要用于治疗帕金森症。BI-II786BS是盐酸普拉克索片剂中的一种杂质，它对于普拉克索仿制药的申报具有重要意义。由于其结构复杂目前尚未有关于它的合成报道。本论文在课题组以往对BI-II786BS的研究基础上设计了路线B和路线C。两条路线都利用Mitsunobu反应获得了我们所要的构型。但是路线B在脱去保护基过程中出现问题未获得目标产物;路线C避免了路线B的缺点，通过此路线我们成功合成了BI-II786BS。