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摘要目的:研究精神心理因素与非糜烂性反流病(NERD)发病的相关性及对患者生活质量的影响;评价疏肝和胃方对NERD的疗效，并基于精神心理因素探讨“疏肝和胃法”对NERD的疗效作用机制。<br>　　方法:1.非糜烂性反流病相关危险因素分析:纳入NERD临床病例100例，健康对照组100例，收集一般资料、饮食习惯、生活方式、精神心理、家族史等资料，进行暴露因素的单因素分析及多因素logistic逐步回归分析，挖掘NERD发病的危险因素。2.非糜烂性反流病中医临床特点及生活质量评价:纳入NERD临床病例100例，完成中医辨证分型、内镜检查，临床症状量表、HADS量表、GERD-HRQL量表、GIQLI量表评分，测定全血空腹血糖、ELISA法测定血清Dyn值，对数据资料进行统计描述，并通过各量表内部及量表之间的相关性分析，评价NERD患者的生活质量及精神心理因素对其的影响。3.疏肝和胃方治疗非糜烂性反流病临床疗效分析:将90例NERD患者随机分为两组，中药组、西药组各45例，分别予疏肝和胃方颗粒剂、雷贝拉唑肠溶片治疗，疗程8周，于治疗前后分别行临床症状、HADS量表、GERD-HRQL量表、GIQLI量表评分，比较两组患者的临床疗效、精神心理及生活质量的改善情况。4.疏肝和胃方干预非糜烂性反流病的动物实验研究:健康雄性Wistar大鼠40只，随机分为5组:空白对照组、模型组、生理盐水组、中药组和西药组，每组各8只。采用果糖摄入联合精神心理应激的方法制备NERD大鼠模型，生理盐水组、中药组和西药组分别予生理盐水、疏肝和胃方颗粒剂和雷贝拉唑肠溶片混悬液灌胃14天后，对各组大鼠进行:食管下段pH值测定、血清Dyn ELISA法测定，经免疫组化SP法、免疫荧光等染色后，对下丘脑、扣带前回内CRF、脊髓后角内NMDAR1及食管下段黏膜SP表达情况的镜下观察，并以悬尾实验作行为学观察。采集各组大鼠上述指标数据，进行比较。<br>　　结果:1.非糜烂性反流病相关危险因素分析:在单因素分析中，病例组与对照组在性别、甜食、生冷、辛辣、饮酒、咖啡、进食过饱、吸烟、焦虑、抑郁、胃肠道疾病家族史方面的暴露率不同（P＜0.05），差异有统计学意义，可认为上述11个变量与NERD发病相关。进一步将变量引入logistic回归方程，经逐步回归分析，可认为年龄（X2:P=0.001，OR=1.85）、生冷（X7:P=0.027，OR=5.47）、辛辣(X8: P=0.027，OR=3.36)、咖啡(X12:P=0.064，OR=3.34)、进食过饱(X13:P＜0.001，OR=9.98)、焦虑(X18:P=0.001，OR=4.09)、抑郁(X19:P=0.006，OR=2.21)、胃肠道疾病家族史（X20:P＜0.001，OR=24.93）是NERD发病的危险因素。即年龄每增加10岁患NERD风险增加0.85倍，多食生冷使患NERD风险增加4.47倍，多食辛辣使患NERD风险增加2.36倍，咖啡使患NERD风险增加2.34倍，进食过饱使患NERD风险增加8.98倍，焦虑使患NERD风险增加3.09倍，抑郁使患NERD风险增加1.21倍，胃肠道疾病家族史使患NERD风险增加23.93倍。2.非糜烂性反流病中医临床特点及生活质量评价:1）一般情况:在纳入的100例患者中，男女患病率之比为1∶2.13，NERD高发年龄为50-70岁;脑力劳动者发病率较体力劳动者高;患病人群中BMI正常者占69％，偏瘦、偏胖及肥胖的比例分别为7％、22％、2％;患病人群中喜甜食、油腻、生冷、辛辣、巧克力、咖啡、饮酒、浓茶的比例分别为54％、25％、28％、43％、25％、24％、12％、11％，进食过饱的发生率为47％;吸烟、便秘、睡眠不足、缺乏运动的发生率为9％、26％、54％、52％;焦虑的发生率为46％（轻度24％，中度17％，重度5％），抑郁的发生率为55％（轻度28％，中度14％，重度13％）;存在胃肠道疾病家族史者占41％。在纳入的100例患者中，对于NERD，PPI合并H2受体拮抗剂、促胃肠动力剂及胃粘膜保护剂的比率分别为2％、39％、47％。在纳入的100例患者中，合并有心脑血管、内分泌系统及消化系统疾病的比率相对较高。2）中医证候特点:NERD患者主要症状出现频率由高至低依次为嗳气、烧心、泛酸、胸痛、反胃，出现频率依次为86％、76％、76％、71％、63％。NERD患者次要症状出现频率最高的前三位依次是神疲乏力、咽部梗阻感、失眠，出现频率依次为71％、63％、63％。在NERD100例患者中，肝胃郁热证59例，胆热犯胃证6例，中虚气逆证12例，气郁痰阻证8例，瘀血阻络证15例，上述5个证型分别所占的百分比依次为59％，6％，12％，8％，15％。3）辅助检查结果分析:NERD患者胃黏膜活检病理显示慢性炎症率为100％，炎症活动率为25％，萎缩率为8％，肠化率为38％，异型增生率为2％，Hp感染率为14％。患者的空腹全血血糖高于一般体检人群。临床症状积分、HAD-D积分与血清Dyn数值存在直线相关关系，且为正相关。3.NERD患者生活质量评价:1）HADS: NERD患者HADS-D高于HADS-A积分(P＜0.05);两者相关系数r=0.54，P＜0.001，有统计学意义，说明焦虑与抑郁积分存在直线相关关系，且为正相关。2）GIQLI:除心理情绪与特殊疾病状况之间无直线相关关系外，自觉症状、躯体生理功能、心理情绪状况、社会活动和特殊疾病状况两两间的相关系数依次为0.419、0.489、0.368、0.468、0.616、0.501、0.329、0582、0.187、0.198，区域彼此间呈正相关;各区域积分及GIQLI总积分间存在两两相关性，自觉症状、躯体生理功能、心理情绪状况、社会活动、特殊疾病状况与GIQLI总积分的相关系数分别为0.740、0.795、0.823、0.733、0.549。3)临床症状、HADS与GERD-HRQL积分:临床症状积分与HAD-A积分、HAD-D、GERD-HRQL积分间存在直线相关性，相关系数依次为0.385、0.273、0.421，彼此间呈正相关。HADS积分与GERD-HRQL积分间无直线相关关系。4）GIQLI各区域积分与临床症状、HADS、GERD-HRQL积分:GIQLI中自觉症状积分与临床症状、HAD-A、HAD-D、GERD-HRQL积分的相关系数依次为-0.589、-0.362、-0.236、-0.272，躯体生理积分与临床症状、HAD-A、HAD-D三者的相关系数依次为-0.503、-0.542、-0.437，心理情绪积分与三者的相关系数依次为-0.413、-0.663、-0.466，社会活动积分与三者的相关系数依次为-0.376、-0.406、-0.322，特殊疾病积分与临床症状、GERD-HRQL积分的相关系数分别为-0.629、-0.470，GIQLI总积分与临床症状、HAD-A、HAD-D、GERD-HRQL积分的相关系数依次为-0.668、-0.586、-0.444、-0.255，均呈负相关。4.疏肝和胃方临床疗效评价:1）临床症状总积分:中药组、西药组在8周疗程中，症状积分逐渐下降，前后比较差异有统计学意义，说明治疗有效;但两组的临床症状积分变化趋势不同，因中药组积分治疗前后差值较大故其疗效较好。组内各时间点比较，发现两组在各自的治疗8周末与6周末，积分差异无统计学意义，说明在治疗6周末时，NERD患者症状已趋于稳定。2）临床总疗效:两组的临床疗效不同，痊愈率、显效率、有效率、无效率之间存在差别，根据平均秩大小，可认为中药组疗效优于西药组。3）主要症状积分:中药组、西药组在8周疗程中，主要症状积分下降，治疗前后比较差异有统计学意义，说明治疗有效;时间与组别间不存在交互作用（F=0.836，P=0.434），尚不能认为两组主要症状积分的变化趋势不同。组内各时间点比较，发现中药组在治疗8周末、6周末、4周末，积分差异无统计学意义，说明在治疗4周末时，中药组NERD患者主要症状已趋于稳定;西药组在治疗8周末与6周末，积分差异无统计学意义，说明在治疗6周末时，西药组NERD患者主要症状趋于稳定;可见，与西药相比，中药在疗程的前4周内可更迅速地缓解NERD的主要症状。4）主要症状疗效:两组的主要症状疗效不同，痊愈率、显效率、有效率、无效率之间存在差别，根据平均秩大小，可认为中药组疗效优于西药组。5.疏肝和胃方改善NERD患者焦虑、抑郁情况:1）HAD-A积分:中药组、西药组在8周疗程中，患者HAD-A积分下降，前后比较差异有统计学意义;时间与组别间存在交互作用，可认为两组HAD-A积分的变化趋势不同，由治疗前后均数比较，可知中药组积分变化更明显，即中药在改善NERD患者焦虑状态方面，优于西药。2) HAD-D积分:中药组、西药组在8周疗程中，患者HAD-D积分下降，前后比较差异有统计学意义;时间与组别间存在交互作用，可认为两组HAD-D积分的变化趋势不同，由治疗前后均数比较，可知中药组积分变化更明显，即中药在改善 NERD患者抑郁状态方面，优于西药。6.疏肝和胃方改善NERD患者生活质量评价:1）GERD-HRQL积分:中药组、西药组在8周疗程中，患者GERD-HRQL积分下降，前后比较差异有统计学意义;时间与组别无交互作用，可认为两组GERD-HRQL积分的变化趋势一致，两组在生活质量上均有改善，但治疗后中药组GERD-HRQL积分较低，即患者生活质量较高。2）GIQLI积分:中药组、西药组在8周疗程中，治疗前后GIQLI总积分及各维度积分的变化均有统计学意义;时间与组别在自觉症状、躯体生理功能、心理情绪状况、特殊疾病状况4个维度及GIQLI总积分方面存在交互作用，可认为两组在上述维度及总GIQLI积分上的变化趋势不同。由治疗前后均数比较，可认为两组在生活质量的各维度均有改善，但中药组在自觉症状、躯体生理功能、心理情绪状况、特殊疾病状况及总体生活质量上改善更明显。7.动物实验研究结果分析:1）疏肝和胃方对NERD大鼠食管下段pH值的影响:模型组大鼠食管下段pH值较空白对照组低(P＜0.05)，说明模型组存在病理性酸反流;生理盐水组食管下段pH值与模型组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），中药组与西药组食管下段pH值较模型组均有升高（P＜0.05），但西药组pH值升高更为明显。说明疏肝和胃方与雷贝拉唑均可抑制胃酸，升高NERD大鼠食管下段pH值，而雷贝拉唑的制酸作用更显著。2）疏肝和胃方对NERD大鼠下丘脑、扣带前回CRF蛋白的影响:模型组大鼠下丘脑、扣带前回CRF蛋白表达水平较空白对照组明显升高(P＜0.01);生理盐水组、西药组与模型组相比，CRF蛋白表达差异均无统计学意义(P＞0.05);中药组下丘脑、扣带前回CRF蛋白表达量较模型组明显下降(P＜0.01)，与西药组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明疏肝和胃方可降低NERD大鼠下丘脑、扣带前回CRF蛋白的表达，提示该方可能通过降低下丘脑及扣带前回CRF蛋白的表达来调控情绪及大脑中枢的致敏过程。3）疏肝和胃方对大鼠悬尾不动时间的影响:模型组大鼠悬尾不动时间较空白对照组明显延长（P＜0.01），说明模型组大鼠存在抑郁的表现;生理盐水组与模型组相比，不动时间差异无统计学意义(P＞0.05)，中药组、西药组不动时间较模型组均缩短（P＜0.05），中药组比西药组缩短更明显（P＜0.05）。说明疏肝和胃方可缓解NERD大鼠的行为绝望状态，提示该方具有改善抑郁的作用。4）疏肝和胃方对NERD大鼠脊髓NMDAR1蛋白的影响:模型组大鼠脊髓NMDAR1蛋白表达水平较空白对照组明显升高(P＜0.01);生理盐水组、西药组与模型组相比，NMDAR1蛋白表达差异无统计学意义（P＞0.05）;中药组脊髓NMDAR1蛋白表达量较模型组明显下降(P＜0.01)，与西药组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)。说明疏肝和胃方可减少NERD大鼠脊髓NMDAR1蛋白的表达，提示该方可能通过减少脊髓NMDAR1蛋白的表达，以改善NERD脊髓中枢的敏感化。5）疏肝和胃方对NERD大鼠食管下段黏膜SP表达的影响:模型组大鼠食管下段黏膜SP表达水平较空白对照组明显升高（P＜0.01）;生理盐水组与模型组相比，食管下段黏膜SP表达差异无统计学意义（P＞0.05），中药组、西药组食管下段黏膜SP表达量较模型组均有所下降(P＜0.05)，中药组比西药组下降更明显(P＜0.05)。说明疏肝和胃方可使NERD大鼠食管下段黏膜SP表达下降，提示调节食管下段黏膜SP表达可能是该方干预NERD外周水平致敏的机制。6）疏肝和胃方对NERD大鼠血清Dyn浓度的影响:模型组大鼠血清Dyn浓度较空白对照组高（P＜0.05）;生理盐水组及西药组血清Dyn值与模型组相比，差异无统计学意义(P≥0.05)，中药组血清Dyn值较模型组有所下降(P＜0.05)。说明疏肝和胃方可下调血清Dyn水平，提示该方可能通过下调外周血Dyn水平，干预内脏感觉传导。<br>　　结论:1.喜食生冷、辛辣、咖啡、进食过饱、焦虑、抑郁、胃肠道疾病家族史是NERD发病的危险因素。心理情绪状况是影响NERD患者自觉症状、躯体生理功能、社会活动及总体生活质量的关键因素。<br>　　2.NERD患者的抑郁程度及主观症状感知度均与血清Dyn水平正相关。<br>　　3.GIQLI量表能够全面、客观地反映NERD患者的生活质量，与症状积分量表、HADS量表相关性良好。<br>　　4.NERD最常见的中医证型为肝胃郁热，肝失疏泄是病机关键。疏肝和胃方可缓解NERD症状，改善焦虑抑郁，提高患者生活质量。<br>　　5.疏肝和胃方可能通过降低NERD下丘脑及扣带前回CRF蛋白表达，在调节抑郁情绪的同时，下调脊髓后角NMDAR1、食管下段黏膜SP及外周血Dyn水平，干预内脏感觉传导，改善内脏高敏感，从而更显著地缓解NERD症状。