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摘要本文主要从以下几方面进行论述：<br>　　第一部分 先天性垂体发育不良的基因突变检测<br>　　先天性垂体发育不良可表现为一种或多种垂体激素的缺乏，其最常见的临床表现为矮小、青春不发育或发育不完全。该疾病属于面中线结构发育异常疾病，部分患者鞍区核磁共振有三联征表现:垂体前叶发育不良、垂体柄纤细或中断、垂体后叶异位或缺如，即垂体柄阻断综合征(PSIS)。<br>　　早期认为其发病机制与围产期机械性损伤垂体有关。之后随着越来越多的相关基因被报道，分子遗传学研究逐渐成为其发病机制的研究热点。至今已报道的先天性垂体发育不良相关的基因多达30种，常见的如GLI2、HESX1、LHX3、LHX4、OTX2、POU1F1、PROP1和SOX等。<br>　　但是大多数研究仅检测了1-5个相关基因的突变情况，有些基因甚至仅有个案报道。故目前尚不明确所有已知相关基因在先天性垂体发育不良人群中的突变发生率。此外，关于中国先天性垂体发育不良人群的基因研究报道更少。<br>　　目的：<br>　　1.分析和总结先天性垂体发育不良患者的临床特点。<br>　　2.筛查和检测先天性垂体发育不良患者的潜在致病基因。<br>　　方法：<br>　　1.研究对象:2013年1月到2016年11月到北京协和医院内分泌科就诊的86例先天性垂体发育不良患者。<br>　　2.研究方法:<br>　　(1)总结先天性垂体发育不良患者的临床特点;<br>　　(2)采用目标序列捕获结合二代测序的方法检测先天性垂体发育不良的85个候选基因。将检测出的罕见变异通过Sanger测序进行验证，与已知文献报道进行比对，并利用SIFT、Polyphen-2和Mutation taster预测软件对新发变异位点进行蛋白功能预测。<br>　　结果：<br>　　1.本研究中有2例患者来自同一家系，余均为散发病例。88.4％的患者有围产期事件。<br>　　4例患者有隐睾，1例患者有短颈，1例有先天性耳聋和鱼鳞病，余均无垂体外的身体结构畸形。<br>　　2.垂体功能评估:100％的患者有生长激素缺乏，97.7％的患者有促性腺激素缺乏，80.2％的患者有促甲状腺激素缺乏，48.8％的患者有ACTH缺乏，5.8％的患者有中枢性尿崩症。<br>　　3.98.8％的患者鞍区MRI特点符合垂体柄阻断综合征，其中1例合并Dyke-Davidoff-masson，另1例合并有胼胝体发育不良。仅1例患者鞍区MRI表现为单纯的垂体前叶发育不良。<br>　　4.41.9％的患者检测到26种基因有罕见变异，仅1种为无义突变，其余均为错义突变;且所有变异均为新发变异。所有罕见变异都经Sanger测序验证，准确性达100％。<br>　　5.在与先天性垂体发育不良明确相关的19种基因中，本研究有16.3％的患者检测到罕见变异，但对于这些变异仍需要进行共分离验证和体外功能实验来判断其致病性。<br>　　结论：<br>　　1.本组先天性垂体发育不良患者几乎均为散发病例，围产期事件发生率高，以生长激素和促性腺激素缺乏最为常见，垂体柄阻断综合征是最常见的影像学表现。<br>　　2.本研究提示已报道的先天性垂体发育不良相关基因在本组人群中的突变发生率较低。<br>　　第二部分 GnRH脉冲治疗重启先天性联合性垂体激素缺乏症患者下丘脑-垂体-睾丸轴的功能<br>　　先天性联合性垂体激素缺乏症(congenital combined pituitary hormone deficiency，CCPHD)是指同时存在2种或2种以上垂体前叶激素的缺乏，最常见的临床表现是矮小和青春不发育或发育不完全。CCPHD属于面中线结构发育异常疾病，部分患者垂体影像学的特点是有垂体体积小、垂体柄纤细或缺如和垂体后叶异位的三联征表现，即垂体柄阻断综合征。因为这些患者的垂体体积较小，故垂体激素缺乏就很常见，其中促性腺激素缺乏的发生率达到76.9％-100％。既往观点认为CCPHD患者的垂体体积小，故推测其垂体促性腺细胞储备不足，对GnRH脉冲治疗反应不佳。因此，至今尚无关于用GnRH脉冲治疗CCPHD患者的研究报道。<br>　　目的：<br>　　评估GnRH脉冲治疗对男性CCPHD患者下丘脑-垂体-睾丸轴功能的影响。<br>　　方法：<br>　　1.研究对象:2015年11月到2016年6月在北京协和医院内分泌科门诊招募男性CCPHD患者40例。入选标准包括:≥18岁仍无自主青春发育或发育不完全;至少存在2种垂体前叶激素缺乏，包括促性腺激素缺乏;鞍区MRI特点符合垂体柄纤细、缺如或中断，垂体前叶发育不良，垂体后叶异位/缺如。<br>　　2.研究方法:前瞻性、自身对照研究。<br>　　3.治疗及随诊方案:通过GnRH脉冲输注泵皮下脉冲输注戈那瑞林治疗3个月。起始剂量为戈那瑞林10μg/90min，根据血睾酮调整药物剂量（最大不超过15μg/90 min），以期将血总睾酮维持在6.94-17.35 nmol/L(200-500 ng/dL)。随访时间及观察指标:治疗后第1个月和第3个月观察血总睾酮、LH、FSH、睾丸体积的变化和精子生成情况。<br>　　结果：<br>　　1.共40例患者完成了研究。100％的患者有生长激素和促性腺激素缺乏，85％有TSH缺乏，50％有ACTH缺乏，5％有中枢性尿崩症。<br>　　2.所有患者均有围产期事件，其中38例为臀位分娩，1例由于产程过长行剖宫产，另1例患者为早产。8例患者有新生儿窒息史，3例有颅内出血史。<br>　　3.治疗3个月后，60％(24/40例)的患者对GnRH脉冲治疗反应良好，其血LH和FSH水平升高到了正常范围，血睾酮升高至8.67±4.83 nmol/L;其中33.3％(8/24例)的患者有精子生成，平均精子密度为（5.51±3.36）×106/mL。<br>　　4.另40％(16/40例)的患者对GnRH脉冲治疗反应不佳。治疗3个月后，其血LH水平从基线的0.19±0.29 IU/L升高至1.09±0.77 IU/L(p=0.002)，血FSH水平从基线的0.53±0.50 IU/L升高至3.19±1.75 IU/L(p=0.001)。尽管血睾酮水平仍低至测不出，但睾丸体积仍有增大，从1.9±0.7 mL增大至2.9±2.0 mL(p=0.018)。<br>　　5.统计学分析未发现垂体对GnRH的反应程度与垂体高度和/或垂体柄的完整性具有相关性。<br>　　6.治疗第1个月后的血LH水平大于3 IU/L预示对GnRH反应持续良好，而血LH水平＜2IU/L，提示对GnRH治疗反应可能不佳;而血LH水平在2-3 IU/L，仍需延长观察时间才能下最终的结论。<br>　　结论：<br>　　1.GnRH脉冲治疗可重启60％ CCPHD患者的垂体-睾丸轴功能。<br>　　2.本研究提示CCPHD患者尽管MRI表现为垂体体积小，但仍有足够的垂体促性腺细胞储备。<br>　　3.本研究为这类患者的促生育治疗提供了一种新的选择方案。