表观遗传调控的代谢重编程介导的药物耐受研究-论文-万方医学网

表观遗传调控的代谢重编程介导的药物耐受研究

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摘要耐受性体现了细胞在非致死外界环境的压力下的可塑性。以往研究发现，短时间刺激可导致细胞产生脱敏，而长时间的持续的刺激则可以使细胞达到一个更加稳定的药物耐受状态。肿瘤细胞具有非常强的细胞可塑性，但目前没有研究表明肿瘤细胞在受到非致死剂量药物刺激时也会表现出类似的脱敏状态。本研究发现具有表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)激酶域突变的肺癌细胞在短时间非致死剂量的EGFR靶向药物酪氨酸激酶受体抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)处理后会进入一种瞬时的药物脱敏状态。而长时间的、持续的非致死剂量的TKI处理可以增强这种脱敏效果并最终产生不可逆的药物耐药。分子机制研究结果表明，这种TKI短期脱敏和TKI耐药主要由于组蛋白3第9位赖氨酸二甲基修饰(H3K9me2)水平的降低从而使得支链氨基酸氨基转移酶1(BCAT1)介导的支链氨基酸代谢异常导致的。进一步的研究揭示，TKI耐药的细胞依赖于支链氨基酸代谢合成的还原型谷胱甘肽来清除过多的活性氧从而克服药物耐受。此外，EGFR靶向药物和活性氧诱导剂联合使用可以有效地克服TKI耐药。这在肺癌患者来源的小鼠模型中也得到验证。更为重要的是，基于119例临床患者肺癌样本的分析结果表明BCAT1的高表达与TKI耐药具有显著的相关性。综上所述，本研究结果表明表观遗传调控的BCAT1介导的支链氨基酸代谢异常在肿瘤细胞早期的药物脱敏和耐药中发挥重要的作用。EGFR靶向药物和活性氧诱导剂联合使用能够有效克服EGFR TKI耐药。这为临床上EGFR靶向药物耐受患者的有效治疗提供了重要的理论依据。